亚专科
https://doi.org/10.3171/2020.5.JNS201337 研究背景 迟发性脑缺血（DCI）是动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aSAH）预后较差的重要因素。最近的研究证实，脑血管痉挛只是导致DCI的一个因素，同时还伴随着微循环痉挛、微血栓形成、皮质广泛去极化和大脑自动调节功能紊乱等潜在的病理生理机制。最初的颅内压升高和脑灌注压降低引发了一系列涉及脑损伤和炎症的级联反应。已有报道将白细胞计数、CRP、IL-6等炎症标志物与DCI的关系进行了研究，而降钙素原（PCT）是由甲状腺的滤泡旁细胞、肺和肠道的神经内分泌细胞合成，这些表达位点导致了与传统炎症标志物不同的生物学特性，使PCT成为aSAH患者一个有趣的检查靶点。本研究的目的是评估aSAH后21天内PCT水平对DCI的预测和确诊价值。 研究方法 所有年龄在18岁至90岁，并于2014年至2018年在本院确诊为aSAH的患者，均接受了 资格筛查。入院时的临床严重程度采用Hunt and Hess（HH）分级评分，影像严重程度采用改良的Fisher评分。有以下情况者被排除：年龄小于18岁，怀孕，未签署知情同意书，在最近30天内服用研究药物，或同时参加另一项临床试验（参加对照组除外）。根据全身性炎症反应综合征（SIRS）和脓毒症标准确定有感染并发症的患者，并将其从特定的亚组分析中剔除。 所有患者均接受了标准化的治疗方案。DCI的发生由临床或功能恶化决定，如新的CT灌注不足（脑血流/平均通过时间与特征性区域或分水岭分布不匹配）或氧合（脑组织氧分压[ptiO2]<10mmHg）或代谢（乳酸/丙酮酸比值≥40）危象。从入院到出院，每个患者每天（上午6：00）采集动脉血测定PCT水平。同时，记录SIRS、脓毒症、导管相关感染、肺炎、脑膜炎和尿路感染的发生情况。记录DCI和DCI相关脑梗塞的发生情况，并在12个月后进行随访，采用GOSE评估临床预后。最后，根据临床分级(HHI-II vs HHIII-V)、有无DCI(DCI vs noDCI)、DCI伴或不伴脑梗塞(DCIinfarct vs DCIno-infarct)、12个月预后好或差(GOSE5~8 vs GOSE1~4)进行亚组比较。 研究结果 基线特征 在4年内共169例aSAH患者接受了评估，其中37例因PCT检测不完整被排除。剩余132例患者的平均年龄55.9±12.0岁（23~90岁），男/女为91（68.9%）/41（31.1%）。64例（48.5%）患者发生DCI，其中32例（24.2%）进展为DCI相关脑梗塞。共有60例（45.5%）患者在ICU期间发生相关细菌感染。随访12个月后恢复良好78例（64.5%），失访11例（8.3%）。图1和表1分别为入组流程和基线特征。 aSAH后的PCT时程 有感染与无感染的aSAH患者的PCT时程比较如图2所示。两组的初始PCT基线稳定。在无感染组中，PCT水平随时间保持稳定。在感染组中，与PCT基线水平（d0-2）相比，有3个峰值：第8天（1.72，IQR 0.27μg/L; p = 0.035），第13天（1.73，IQR 0.20μg/L；p = 0.049）和第16天（1.68，IQR 0.12μg/L；p = 0.179）。这些峰值与ICU期间发生的SIRS（n = 16），脓毒症（n = 24），肺炎（n = 16），尿路感染（n = 11）和脑膜炎（n = 16）相关。 早期PCT水平与DCI 我们比较了发生和不发生DCI患者的早期PCT(d0-2)。发生DCI的患者的中位PCT明显高于未发生DCI的患者（DCI 0.125,IQR 0.215μg/L vs noDCI 0.070,IQR 0.080μg/L；p=0.023），图3A。在ROC分析中，早期PCT对识别DCI的预测价值较低（AUC 0.661,标准误差 [SE] 0.050; p=0.003，图3B。仅无感染组而言，其结果相当(AUC 0.665，SE 0.069；p=0.039)。最佳的诊断临界值为0.086μg/L，其敏感度为62.7%，特异度为62.1%，阳性预测值为61.02%（95% CI 51.77%-69.57%），阴性预测值为60.34%（95% CI 50.96%-69.02%）。 早期PCT水平与预后 预后不良（GOSE1-4）的患者与恢复良好（GOSE5-8）的患者相比，早期PCT（d0-2）较高（0.115，IQR 0.120μg/L vs 0.060，IQR 0.104μg/L；p=0.025），图3C。早期PCT水平对预后的预测价值较低（AUC 0.674，SE 0.054；p=0.003），图3D。 主要DCI事件的PCT水平 当比较第2天以后的PCT数据时，分析仅限于无感染组（n=72），以排除超过这一时间点的院内感染对PCT的影响。DCI（n=23）与noDCI（n=49）比较，DCI患者的PCT水平较高，表明PCT对DCI发生的确诊价值（DCI 0.163,IQR 0.179μg/L vs noDCI 0.050,IQR 0.062μg/L; p<0.001），图4A。DCIinfarct与DCIno-infarc相比，PCT水平明显升高（DCIinfarct 0.170，IQR 0.235μg/L vs DCIno-infarc0.048，IQR 0.063μg/L；p=0.002），图4B。当分析无感染组第一次DCI事件前后的PCT数据时，可以看出PCT水平在DCI发生前趋于平稳（0.105，IQR 0.114μg/L）。当DCI发生时，PCT水平迅速升高，于第2天达到峰值（0.263, IQR 0.296μg/L; p=0.011）。此后，PCT缓慢下降，但在第8天再次增加，在第10天达到第二个稍低的峰值（0.198μg/L，IQR 0.114μg/L；p=0.003），图4C。 PCT水平与DCI相关的脑梗塞 比较DCIno-infarc与DCIinfarct发现两组患者的PCT具有不同的特点。两组患者DCI发生前的PCT中位水平相当（DCIno-infarc 0.110, IQR 0.014μg/L vs DCIinfarct 0.064, IQR 0.008μg/L; p=0.086）。DCI发生后，两组的PCT均增加，在第2天达到峰值（DCIno-infarc 0.266, IQR 0.101μg/L vs DCIinfarct0.254, IQR 0.094μg/L），此后PCT水平再次下降（d3-7）。DCIno-infarc组持续下降，在第12天达到基线水平。而DCIinfarct组于第8天再次升高，在第14天达到更高的峰值（0.278，IQR 0.028μg/L；p＜0.001），图4D。 图1：患者入组流程 表1：患者的基线特征 图2：所有患者21天内的PCT水平 图3：早期PCT的预测价值 图4：PCT的亚组分析 研究结论 这项观察性研究显示了PCT对识别aSAH后易发生DCI和不良预后的预测价值。然而由于院内感染对PCT的影响，使其在确诊DCI的临床应用中受限。在无感染的患者中，PCT水平是DCI治疗失败的指标，可以作为DCI治疗监测的一个现成的生物标志物。 讨论&心得 在以前的研究中，多个炎症生物标志物在aSAH后的作用及其与DCI发生的相关性已被探索，然而，未能确定DCI或脑梗塞发生的可靠生物标志物。在aSAH期间和其后潜在的炎症过程的背景下，我们在这项前瞻性观察研究中评估了aSAH后PCT水平的变化过程。在健康人中，PCT检测不到。而在细菌感染后浓度迅速上升，并随着抗生素治疗的开始而稳步下降。PCT水平升高也可以在无感染的情况下观察到，如严重的创伤。 我们的分析集中在早期PCT水平对DCI发生和预后的预测价值。由于医院感染对PCT的干扰，从中分离出无感染亚组进行特殊分析。由于PCT水平在入院后的前3天内在发生或不发生医院感染的患者之间没有差异，所以在分析这些时间点的PCT水平时使用了所有患者的数据。ROC分析显示，DCI前PCT水平对预测DCI的发展具有预测价值，其预测值与本队列中计算的改良Fisher分级和HH分级以及DCI的VASOGRADE风险分层模型相当。包含实验室结果(如PCT水平)的更精细的DCI预测模型有助于改善aSAH患者DCI的危险分层。我们假设早期PCT反映了早期脑损伤（EBI）的严重程度，在分级较差的患者中PCT浓度较高也说明了这一点。EBI在DCI发生中的作用已经明确，这可以解释PCT对DCI发生的预测价值。有学者发现重度aSAH患者的PCT水平显著升高。在我们的分析中，早期PCT也与初始临床分级相关。在另一项研究中，对出血后14天内的PCT水平进行了评估， 发现6天和8-14天PCT水平较低与3个月后的良好预后相关。然而，正如前面所述aSAH后持续的神经炎症反应的潜在病理生理机制是高度复杂的，许多过程是交联的。我们只分析了一个参数；单独的全身炎症参数IL-1、IL-6、CRP和PCT以及白细胞计数之间的相互作用可能会在未来的研究中引起注意。更根本的是，还不清楚这些炎症细胞因子和生物标志物是保护性的还是有害的过程的一部分。 在这项分析中，我们没有评估脑脊液中的PCT水平，因为脑脊液采集不是常规数据采集的一部分。有学者证明脑脊液中的PCT是可检测的，可以作为早期区分细菌性脑膜炎和病毒性脑膜炎的一个有价值的标志物。此外，最近的一项研究表明，PCT可以通过三叉神经胶质细胞对炎症的反应在中枢神经系统内产生。脑脊液中的PCT水平可能对全身性细菌感染没有反应，这使其成为DCI预测和监测的更敏感的潜在靶点。同时，我们也没有将动脉瘤栓塞以及ICU期间的有创操作可能对PCT产生的变化纳入考虑，因为它们的影响被证明可以忽略不计。 最后，虽然患者是在4年多的时间内招募的，但我们的样本量仍然相当小。此外，PCT数据的差异很大，这使得日常实践中对单个PCT数值的解释变得困难。实际上，在评估有DCI风险的无感染aSAH患者时，相对的时程变化可能是一个更好的评估方法。然而，据我们所知，这是在aSAH患者中评估PCT与DCI关系的最大的前瞻性队列研究。 译者简介： 伍碧武，神经外科博士 复旦大学附属华山医院神经重症主治医师，硕士导师华山医院神经外科张义教授，博士（在读）导师华山医院周良辅院士。目前跟随胡锦教授主要从事高血压脑出血方面的临床和科研工作。
