𝛃-内酰胺抗生素是ICU最常用的抗生素之一，据文献报道只有40-60%危重症患者在使用𝛃-内酰胺类时治疗浓度达标。目前研究𝛃-内酰胺类抗生素的浓度达标情况和临床预后之间关系较少，Alan Abdulla教授等开展一项前瞻性EXPAT研究进行分析，结果发表在2020年9月的Critical Care上。

    一项大型多中心研究报道ICU住院患者使用抗生素的比例占64-71%。为了正确防治危重症患者的严重感染，制定合理的抗生素用药剂量尤为重要。但是目前有关抗生素剂量研究大多集中在非ICU人群。各种研究表明危重症情况下患者的病理生理发生变化，如液体容量改变、血清白蛋白变化、肾肝功能改变，出现全身炎症反应综合征、微循环衰竭等，均会改变药代动力学（PK）而影响药物在体内的浓度。不仅如此，重症患者异质性高，病人间的年龄、疾病的严重程度、合并症、感染源和预后相差非常大。如果所有的病人都按照标准剂量使用𝛃-内酰胺类抗生素，患者很可能不能获得有效的药物治疗浓度。

    𝛃-内酰胺抗生素是ICU最常用的抗生素之一，这些抗生素呈时间依赖性杀菌。血清未结合（游离，𝒇）药物浓度高于最小抑菌浓度（MIC），即𝒇T>MIC时间占给药间隔的比例（T）和患者预后相关。在体感染模型中，这类抗生素如要起到杀菌活性，𝒇T>MIC需达40-70%，临床研究提示危重症患者最好要达100%𝒇T>MIC，这样能获得更高的临床治愈率和细菌清除率。为了最大程度提高危重症患者的临床疗效，给药间隔期内药物在血浆中游离浓度需要100%在MIC1-4倍以达到药效学的目标（PDTs）。继续增加药物剂量不会再增加杀菌速度和杀菌效果。据文献报道只有40-60%危重症患者在使用𝛃-内酰胺类时达标。也就是说，再提高ICU的达标率并不容易，尤其是给予常规剂量𝛃-内酰胺类。仅仅增加药物的标准剂量并不是最优的策略，剂量过大导致谷浓度增高，会引起药物过量从而引起不良反应增加，因此需要对危重症患者进行个体化治疗治疗。据此，临床需要筛选出这类高危患者进行个体化治疗、规律的药物浓度监测（TDM）。

    据我们所知，目前少有研究定量分析危重症患者中𝛃-内酰胺类抗生素药物浓度达标与否的预测指标。现有的研究不是病例数较少，就是分析的𝛃-内酰胺类抗生素种类不同，只有2项研究试图探究临床预后和抗生素药物浓度达标之间的相关性，但没有阐明病死率和ICU住院时间和抗生素浓度达标之间的关系。因此，本研究的目的在于分析欧洲几家ICU中6种常见𝛃-内酰胺类抗生素的浓度达标率，分析他们和临床预后之间关系。

    前瞻观察性研究，纳入2家中心（荷兰鹿特丹港市伊拉兹马斯大学医学中心和马斯斯塔德医院医院）。

2016.1-2017.6所有入住ICU的患者，静脉应用阿莫西林（联合/不联合克拉维酸）、头孢噻肟、头孢他定、头孢曲松、头孢呋辛或美罗培南；

■ 入组标准：年龄≥18岁，预期ICU住院时间>72h，静脉间隔应用上述抗生素。

■ 收集数据：人口学资料、临床资料、实验室数据、住院期间抗生素初始治疗前3天的剂量。开始抗生素治疗的第2天开始进行数据采集和分析，共采集5个时间点的静脉血：治疗开始前15-30min（谷浓度，Cmin）、输注结束后15-30min（峰浓度，Cmax）、结束后1h和3h，以及第2剂开始前15-30min（第2个Cmin）；准确记录采样时间和给药剂量。血标采样后保存在2-8℃，24h内予3000rpm离心6min后将血浆放在-80℃储存。药物血浆浓度通过多重UPLC-MS/MS法粗定。用平均血浆蛋白结合（PPB）值来矫正危重症患者的抗生素蛋白结合率。用PKSolver（2.0版）来验证血浆浓度-时间数据的非房室PK分析。

■ 主要终点：

PK/PD的终点：游离血药浓度大于MIC（ICU目标）的时间占给药间隔百分比为100%，即𝒇T>MIC和𝒇T>4×MIC。𝒇T>MIC百分比时通过计算MIC和浓度时间曲线的截距来确定的。每种抗生素均使用了推测的病原体的流行病学临界值（ECOFF），即按照欧洲EUCAST定义病原体表型检测未检测到获得性耐药机制的病原体最高MIC。EUCAST的流行病学临界值（MICECOFF）：阿莫西林8mg/L（肠杆菌），头孢噻肟4mg/L（金黄色葡萄球菌），头孢他啶8mg/L（铜绿假单胞菌），头孢曲松0.5mg/L（肠杆菌），头孢呋辛8mg/L（大肠杆菌）和美罗培南2mg/L（铜绿假单胞菌）。经验使用抗生素多选择比较固定的给药剂量和间隔，因为以𝒇T>MIC和𝒇T>4×MIC为目标，故每种抗生素监测的MIC范围选在0.03125-128mg/L。

■ 次要终点

ICU住院时间（LOS）、启动治疗（入组开始）后30天内病死率。还分析患者特征（年龄、性别、体重指数BMI）、启用抗生素时疾病严重程度评分（SOFA）、血清白蛋白、血尿素氮、脓毒血症、eGFR、是否需要CRRT（连续肾脏替代治疗）。

    共纳入147例患者，712份血标本。表1.为患者人口学资料、临床特征等。患者中位年龄为63岁，61%为男性，中位ICU住院时间为9天，30天全因病死率为19.7%。

图1.显示了不同抗生素的游离血浆谷浓度（𝒇Cmin）的箱式图。

𝛃-内酰胺类抗生素治疗危重症患者游离药物血浆谷浓度（𝒇Cmin）箱线图（箱：中位数、第25分位数、第75分位数；线：第10%、第90%）。

绿色：目标抗生素剂量（𝒇Cmin=1-10×MICECOFF）

蓝色：次优剂量（𝒇Cmin<1×MICECOFF）

红色：药物超量，需减量的阈值（𝒇Cmin>10×MICECOFF）

    药效学达标（PDT）100%𝒇T>MICECOFF和100%𝒇T>4×MICECOFF的比率分别为63.3%（93/147）何36.7%（44/147）。相比达标组，非达标组患者多为年轻男性，血肌酐清除率高、血清白蛋白水平高、血白细胞计数更高，住院时间更长、血尿素氮更低，且多为联合应用抗生素。基线及第2天eGFR≥90ml/min/1.73m2的患者中分别只有45.7%（21/46）和31%（16/51）达100%𝒇T>MICECOFF。所有患者中，有19%（28例）需要CRRT治疗。PDT达标和未达标卒患者需性CRRT治疗的比例分别为23.7%和12.2%（p=0.06），两者虽然没有统计学差异，但临床经验还是有明显差异的。莫西林，头孢噻肟，头孢他啶，头孢曲松，头孢呋辛和美罗培南的100％𝒇T> MICECOFF目标达成率分别为44.4％、57.0％、100％、94.1％、0％和71.4％。阿莫西林，头孢噻肟和头孢呋辛达100％𝒇T> 4×MICECOFF的概率不到 25％，这表明对于MIC高的病原体，这些药物浓度均不足。

图2. 显示了各种MIC（0.03125-128mg/L）下各种𝛃内酰胺类抗生素药效学达（100％𝒇T> MIC和100％𝒇T> 4×MIC）标所需的剂量

图2. 在一系列MIC下，ICU患者PDT到100%𝒇T> MIC（A1-F1）和𝒇T> 4×MIC（A2-F2）的𝛃内酰胺类抗生素剂量。

横轴标注的截距（虚线）为EUCAST流行病学截点（ECOFF）：阿莫西林8mg/L（肠杆菌），头孢噻肟4mg/L（金黄色葡萄球菌），头孢他啶8mg/L（铜绿假单胞菌），头孢曲松钠0.5mg/L（肠杆菌），头孢呋辛8mg/L（大肠杆菌）和美罗培南2mg/L（铜绿假单胞菌）

    在多元二次Logistic回归研究中，达标的预测因素见表2.。CRRT治疗（OR 6.54，95％CI 1.47-48.61）、高血尿素氮（OR 1.09，95％CI 1.03-1.17）者多能达100%𝒇T>MICECOFF。血清尿素氮高者多能达100％ƒT> 4×MIC（OR 1.05，95％CI 1.00-1.10）。男性是药物浓度不达标的危险因素（OR 0.32，95％CI 0.12–0.81）。基线eGFR≥90mL /min/1.73m2（OR 0.14，95％CI 0.03 0.49）和高BMI（OR 0.91，95％CI 0.83–0.99）患者PDT不能达100%𝒇T>4×MICECOFF。 

    表3. 的多元二项式回归及二元Logistic回归模型在检验抗生素剂量达标和ICU住院时间和30天生存率之间的关系。PDT达100%𝒇T>MICECOFF和ICU LOS明显相关（OR 1.66，95％CI 1.19–2.32）。多变量模型中，PDT达标和不达标组患者需CRRT治疗均和ICU LOS延长相关（OR为2.08 [95％CI，1.33-3.20]和OR 2.13 [95％CI，1.33-3.34]）。此外，两组PDT模型中，eGFR≥90mL/min/1.73m2与ICU LOS延长相关（OR分别为1.67 [95％CI，1.13-2.47]和OR1.69 [95％CI，1.12-2.56]。但抗菌药物浓度达标与否和30天生存率上没有显著相关性（OR分别为0.56 [95％CI，0.19-1.66]和OR 1.24 [95％CI，0.44-3.73

    本研究分析𝛃内酰胺类抗生素PDT达标率，且探索了未达标的相关危险因素，结果支持危重症患者使用𝛃内酰胺类抗生素需个体化调整剂量。该类患者如只是统一给予经验用标准剂量，药物浓度达标率低，本研究显示100%𝒇T>MICECOFF患者不到2/3，1/3不到的患者100%𝒇T>4×MICECOFF。危重症患者使用𝛃内酰胺类抗生素期间药物浓度是否达标可使用一些床旁评估指标。男性、肾功能正常或亢进、使用CRRT是𝛃内酰胺类抗生素药物浓度不达标的高危因素。eGFR≥90ml/min/1.73m2患者存在抗生素药物浓度不达标风险，且因此会延长ICU住院时间。因此我们建议危重症患者使用𝛃内酰胺类药物时应进行药物浓度监测。而这类患者能否从个体化给药中获益则需要RCT研究来进一步评估。