力量失衡：肠道微生物组对脑卒中风险和进展的不利影响

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PMID: 31809996

DOI: 10.1016/j.conb.2019.10.002

  因此，本期公众号分享一篇综述，该综述深入的探讨了脑卒中对微生物-肠-脑轴的影响，并探讨肠道微生物在脑卒中发病、进展和恢复阶段的潜在作用。该论文发表于2020年的Current Opinion in Neurobiology.

肠道菌群及其对脑卒中危险因素的影响

      人体的皮肤、肺、生殖道和胃肠道(gastrointestinal tract, GI)等部位被超过100万亿的微生物定殖。这些微生物与宿主存在共生关系，在健康和疾病中扮演着重要的角色。特别是胃肠道中的微生物群对维持肠道健康、形成肠道免疫系统、保护宿主不受致病性感染具有重要作用。肠道微生物具有多种功能，能够产生激素、免疫调节剂和神经递质，从而影响宿主细胞的多种功能。此外，这些因素可以直接或间接地介导神经通讯和成熟，影响中枢和外周神经系统。肠道微生物群的一个关键功能是通过调节营养分解、能量吸收、食欲、脂质和葡萄糖代谢来调节代谢稳态。因此，肠道中宿主-微生物定殖区域的破坏可能改变微生物的组成和多样性，并对个人的体健康产生负面影响。这种肠道微生物组成和多样性的变化被称为生态失调。事实上，生态失调与许多疾病的发展有关，包括自身免疫性疾病、神经系统疾病和代谢综合征。

      在过去的半个世纪里，全球的饮食模式和生活方式发生了巨大的变化，这导致了全球2型糖尿病(type 2 diabetes, T2D) 、肥胖和心血管疾病(cardiovascular disease, CVD)发病率的上升。由于宿主代谢与肠道菌群组成密切相关，因此在这些代谢紊乱中出现肠道菌群失调就不足为奇了，并可能使个体更易发生卒中(图1)。临床上，Akkermansia菌丰度的降低和促血栓形成的微生物衍生代谢物氧化三甲胺（trimethylamine N-oxide, TMAO）水平的升高可介导全身炎症，增加高血压患者心血管疾病、肥胖和脑卒中的风险。此外，脑卒中患者肠道的瘤胃乳杆菌（Lactobacillus ruminis）比例较高，这与血清白细胞介素-6水平呈正相关，粪便代谢物中戊酸浓度增加，与高敏C反应蛋白水平和白细胞计数呈正相关。总之，这些发现表明，脑卒中患者的肠道菌群失调与宿主代谢改变和更严重的全身炎症有关，这些因素可能会阻碍患者的康复。

  不可避免的生物老化过程大大增加了中风的风险，并与肠道菌群组成的重大变化有关。实验研究发现随着小鼠年龄的增长，厚壁菌门的相对丰度增加，并导致脑卒中后神经功能的恶化。移植来自老年动物的肠道微生物的幼鼠在脑卒中后3天和7天的行为表现更差，衰老引起的微生物失调的直接因果关系被证实。不幸的是，移植了幼鼠肠道微生物的老年动物在此之后并没有恢复。

      功能性脑膜淋巴管分布于颅底硬脑膜窦，能携带体液和免疫细胞，并能直接引流到周围，这一发现极大地改变了我们对大脑作为免疫豁免的理解。因此，分子在周围免疫系统中的作用被公认为经典，现在他们在大脑中神经发育和神经退行性变的重要性被认识。支持这一观点的证据包括，肠道微生物群和炎症介质在与焦虑、抑郁和自闭症等行为障碍相关的神经学特征的形成过程中发挥了作用。因此，肠道菌群组成的改变不仅通过影响外周免疫而间接增加脑卒中的危险因素，而且可能直接改变大脑对脑血管损伤的反应。此外，脑卒中引起的组织损伤传统上被认为是局部的，局限于大脑。然而，新的证据表明，脑卒中会引发强有力的外周变化，包括脾脏萎缩和全身免疫功能受损，显著改变人体的稳态环境。当大脑限制炎症介导的脑损伤时，这种反应可能是一种自我保护机制。然而，由于越来越多的证据表明脑卒中患者患肺炎的风险增加，这种神经保护可能是以牺牲其他器官系统为代价的。最近的实验证据强调了肠道微生物对脑卒中病理生理学的作用。事实上，2016年有几项重要的研究描述了肠道菌群在启动免疫系统中的作用，而免疫系统作用促进了脑梗死和脑卒中后感染的发展。

  为了改变微生物组成，研究脑卒中肠道菌群失调的影响，Winek等报道了抗生素预处理动物能够损伤肠道上皮，使脑卒中结局恶化。相反，Benakis等人研究表明抗生素治疗可以减轻缺血性损伤，这些差异可能是由于不同研究之间抗生素治疗方案的不同。然而，研究发现抗生素诱导的肠道菌群失调可以改变小肠内的免疫稳态，导致调节性T细胞增加，并通过树突状细胞的作用降低IL-17+γδ T细胞。这种抗生素诱导的肠道菌群失调抑制了脑卒中后效应T细胞从肠道到大脑的转移，从而减轻了脑卒中梗塞的面积。Singh等人报道了类似的机制，尽管结果是相反的，即移植失调的肠道菌群至无菌小鼠体内加重了缺血损伤的程度，而缺血损伤是由一组T细胞引起的，这些T细胞具有促炎作用。有趣的是，通过接种对照粪便微生物群使动物肠道微生物群正常化可以消除脑卒中后大脑的缺血性损伤。这些研究的结果揭示了一个先前未被认识的肠-脑轴，以及肠道菌群对脑卒中损伤后肠道免疫和T细胞运输调节的影响。

  与健康对照组相比，脑卒中患者粪便中的微生物组成通常有所不同。事实上，患者肠道的微生物组成可以用来预测脑损伤和脑卒中的预后。Xia等人将脑卒中相关的肠道菌群失调模式转化为脑卒中菌群失调指数（Stroke Dysbiosis Index, SDI），该指数可直接与脑卒中严重程度相关。导致中风后肠道失调的潜在机制尚不清楚。脑卒中后胃肠道并发症包括吞咽困难，便秘和胃肠道出血。此外，实验发现脑卒中后小鼠的肠道动力显著减弱，可能会改变肠道内的微生物组成。Houlden等人研究发现脑卒中后神经递质释放可引起盲肠微生物群的特异性改变。此外，Stanley等人证明，脑卒中后小鼠整个肠道内的肠黏膜菌群组成中存在显著的失调。肠黏膜表面的菌群在角色和成员方面与管腔和粪便菌群都不同，但黏膜相关菌群常常被忽视。研究脑卒中患者黏膜或部位特异性微生物群的组成明显存在可行性限制。然而，由于黏膜表面微生物群距离宿主的上皮细胞最近，可能是对脑卒中做出反应的主要部位。黏膜表面的微生物群能够产生代谢物，影响肠道运动，脑卒中后微生物可以侵入宿主或启动上皮愈合反应，重建肠道屏障和宿主的免疫功能。

  脑卒中中胃肠道功能障碍和微生物生态失调的一个不利后果是感染。感染占脑卒中患者死亡人数的20%以上。这包括尿路感染和脑卒中相关性肺炎，后者是脑卒中后急性期死亡的主要原因之一。传统观点认为这些感染是由吞咽困难或导尿引起的，与此相反，最近的实验证据显示交感神经介导的肠道屏障破坏和随后的共生菌易位是脑卒中后肺炎的一种新途径。为了支持这一观点，Crasper等人和Wen等人提出了类似的观点：老年动物肠道通透性和感染的增加。再加上肠道动力减弱和肠道菌群失调，肠屏障的破坏是肠道微生物易位而引起感染的因素。外周感染时间延长可促进炎症反应，进而对脑恢复产生负面影响(图2)。目前尚不清楚，在中风患者中，何时开始粘膜微生物甚至粪便微生物失调，以及这种状况是否持续。此外，肠道生态失调是患者胃肠道功能改变的原因还是结果尚不清楚，需要进一步研究。

肠道微生物群是治疗脑卒中的靶点 

 越来越多的证据表明，饮食、肠道菌群和疾病进展之间的关系。几种微生物衍生的分子和代谢物是食物消化的结果。这包括短链脂肪酸（short-chain fatty acids, SCFAs）、胆汁酸、色氨酸、维甲酸和TMAO。细菌衍生的代谢物作为微生物-肠-脑轴的信号分子。脑卒中会导致下游肠道菌群失调。肠道微生物群及其代谢产物的信号可能反过来影响宿主的新陈代谢、脑恢复和脑卒中预后。饮食是改善肠道菌群失调的有效方法之一。

  人们对膳食纤维在健康和疾病中的作用特别感兴趣。膳食纤维经过肠道菌群的发酵后产生SCFAs。最常见的SCFAs是醋酸盐、丙酸盐和丁酸盐。这些分子是能量丰富的燃料来源;丁酸盐主要被肠细胞利用，丙酸盐被肝脏利用，醋酸盐被外周组织利用。尽管已知有许多细菌参与SCFAs的产生，但是SCFAs主要是由厚壁菌科的微生物产生。由于SCFAs的产生高度依赖于肠道中存在的细菌种类，所以SCFAs的浓度与肠道微生物多样性密切相关。据报道，肠道菌群失调和脑卒中高风险(如高胆固醇血症、2型糖尿病、高血压和肥胖)的患者粪便和血浆SCFAs水平降低。研究发现，老年动物粪便SCFAs含量一直较低，而移植了年轻微生物组的动物随着时间的推移稳定地产生SCFAs。综上所述，脑卒中的主要危险因素与微生物源性SCFAs水平的降低密切相关。因此，促进SCFAs的产生可能是降低脑卒中风险和发病率的一种新的治疗策略。

  越来越多的实验证据说明了SCFAs在恢复肠道内稳态中的重要性。这些研究特别强调了SCFAs在调节肠道血流量、电解质摄取、黏膜增生、屏障完整性和免疫调节方面的作用。膳食纤维对一般健康的有益作用已得到充分证明，补充SCFAs可防止肥胖和胰岛素抵抗。此外，实验证明微生物源性SCFAs也能降低血压，预防高血压。关于食用富含纤维的食物与中风风险之间的关系，有各种不同的报道，可能是由于饮食成分和现有宿主微生物群的变化。关于膳食纤维对脑卒中结果和恢复的影响的研究很少，但它仍有潜在的益处。正如在实验环境中所证明的，抗生素诱导的肠道菌群失调促进了肠内T细胞的增殖，从而改善或恶化了脑卒中的预后。目前关于纤维的免疫调节作用的共识各不相同；然而，它具有全面抗炎的作用。因此，富含纤维的饮食可以促进肠道内抗炎免疫细胞的增殖，减少脑卒中后的脑损伤。研究表明，脑卒中引起的肠道通透性增加是由于紧密连接蛋白的重排导致的。紧密连接蛋白将上皮细胞维系在一起，对维持肠道屏障很重要。因此，补充SCFA可能改善脑卒中结局的另一个机制是选择性地增强紧密连接蛋白，以保护宿主免受脑卒中引起的肠道屏障损伤。此外，黏液作为一种化学屏障，保护宿主免受肠道内病原体的入侵。SCFA可能挽救脑卒中后改变的黏液生成，促进肠道生长和分化。此外，SCFAs还可以直接作用于肠神经系统以调节蠕动，从而潜在地改善脑卒中后的肠道运动。尽管SCFAs有各种有益的作用，但它可能对卒中的易感性和预后有一些负面影响。一项临床研究发现，SCFA吸收不良可能导致肠道内高SCFA浓度继而加重肠道菌群失调和脑卒中预后。根据这项研究，当试图依靠一种代谢物作为单独的治疗方法时，需要谨慎。微生物-肠道-脑轴任何部分的不平衡都可能对更大整体的其他部分产生剧烈的影响。

  新兴的研究开始揭示微生物群和大脑之间微妙的相互作用。目前用于调节微生物群的治疗方法有其风险，当然不能保证有助于全面改善。在急性环境下通过饮食代谢物的方式探索其他途径显示了希望。此外，在中风高危人群中实施特殊饮食以解决肠道菌群失调问题，可以恢复新陈代谢，改善肠道和大脑健康，降低脑卒中的风险。