亚专科
10.1007/s12028-020-01103-1 研究背景 全球脑出血(ICH)的发病率占所有急性卒中的10-20%，其死亡率明显高于其他形式的急性卒中，近三分之一的自发ICH患者在发病第一个月死亡。目前尚无明确有效的治疗方式，因此ICH的死亡率长年不变。一些可靠的早期死亡预测因素，如年龄、神经功能损伤程度、血肿量、脑室内出血和幕下出血，都是不可改变的。近年来，神经影像学生物标志物在预测血肿扩张方面受到了很大的关注，但血清生物标志物的鉴定也有可能阐明其病理生理机制，并确定可能的治疗靶点。红细胞分布宽度(RDW)是全血细胞计数的一个组成部分。它代表循环红细胞体积分布的变异系数，可能反映慢性全身炎症、营养不良和微循环损伤的状态。RDW升高被发现是几种血管性疾病的预后标志，如急性心肌梗死、有症状的慢性心力衰竭和缺血性卒中。研究还发现，RDW与急性非创伤性蛛网膜下腔出血患者迟发性脑缺血的发生和较差的预后有关。到目前为止，RDW在自发性ICH患者预后中的作用还不清楚，我们假设RDW也可以作为ICH后的死亡率预测因子。 研究方法 本研究是一项对四年（2014年1月至2017年12月）病例进行的回顾性队列研究。根据国际疾病分类（ICD9和10）代码（脑出血、颅内出血、未指定）选择患者，并回顾所有患者的临床记录，收集基线的人口统计学和临床信息，收集随访信息（3个月mRS评分和死亡情况）。排除：创伤性颅内出血，脑实质病变（如缺血性卒中或肿瘤）的出血性转化，潜在的血管畸形，非创伤性硬膜下血肿，单纯脑室出血，潜在的脑静脉血栓形成，以及首次CT和入院时RDW缺失。根据RDW四分位数分布将研究人群分为四组（RDW-Q1 = 11.4–12.7％；RDW-Q2 = 12.8–13.2％；RDW-Q3 = 13.3–14.0％；RDW-Q4 = 14.1–23.1％）。 研究结果 本研究最终纳入358例患者（图1），中位年龄为71岁（四分位间距[IQR] 60-80），男性患者占55％，GCS评分中位数为14（IQR10-15），深部ICH（54.5％）。有63例患者接受抗凝治疗，其中大多数使用维生素K拮抗剂（n = 55），只有8例接受直接口服抗凝药物。多数患者在症状发作后≤6 h（n = 204，57.0％）行CT检查，35例> 6 h（9.8％），119例症状发作时间不明（33.2％）。平均总随访时间为17.6个月（标准差SD为16.4），30天死亡率为26.1％。 根据RDW四分位数分组的临床、实验室和影像数据见表1。RDW四分位数越高的患者年龄越大，出现恶性肿瘤、房颤和使用抗凝治疗的频率也越高。RDW四分位数越高的患者GCS评分越低(Spearman相关：RDW/GCS，rho=−0.106，p=0.047)，而血肿量和血肿周围水肿体积在四组中相似(Spearman相关：RDW/血肿量，rho=0.039，P=0.460；RDW/血周水肿体积，rho=0.055，P=0.486)。脑出血部位无差异，但RDW越高的患者出现脑室出血的频率越高。RDW四分位数越高，ICH评分越高(表1)，且RDW与ICH评分呈正相关(Spearman相关：RDW/ICH评分，rho=0.135，p=0.011)。就实验室指标而言，RDW四分位数越高的患者血红蛋白和红细胞压积越低(Spearman相关：RDW/Hb，rho=−0.231，p<0.001；RDW/Hct，rho=−0.148，p=0.005)，C反应蛋白水平较高(Spearman相关：RDW/CRP，rho=0.218，p<0.001)。 脑出血后前30天的生存曲线如图2a，b所示，并且显示RDW四分位数越高的组死亡率越高(p<0.001)。在30天死亡率的单因素分析中，RDW-Q4组与死亡风险增加相关(OR=1.60，95%CI=1.30-1.97，p<0.001)。在多因素分析中，其独立预测因子是GCS、INR、血肿量和RDW-Q4（校正OR=3.36，95%CI=1.48-7.62，p=0.004）（表2）。 脑出血后30天的生存曲线如图2c，d所示，在RDW四分位数较高的组中，死亡率较高（p=0.057），无统计学意义。在单因素分析中，RDW-Q4与脑出血30天后死亡风险增加相关（HR=1.86，95%CI=1.03-3.38，p=0.041），但在多因素分析中，它不再是30天后死亡的预测因子（校正HR=0.71，95%CI=0.29–1.73，p=0.448）。 图1：患者入组流程 表1：根据RDW四分位数分组的所有患者的基线特征 图2：a.ICH前30天总生存曲线；b.ICH前30天根据RDW四分位数分布的生存曲线;c.ICH后30天总生存曲线；d.ICH后30天根据RDW四分位数分布的生存曲线 表2：30天死亡率的单因素和多因素分析 研究结论 RDW是自发性脑出血患者30天死亡率的有力和独立的预测因子，但不能独立预测长期死亡率。有必要进一步研究RDW与早期死亡率的关系。 讨论&心得 本研究的主要结论是，在非创伤性ICH患者中，较高的RDW与30天的死亡率有关，其预测作用独立于其他与早期死亡相关的已知因素，如GCS评分、抗凝和血肿量。据我们所知，这是第一项证明RDW与ICH患者死亡率相关的研究，尽管最近另外两项较小的研究证明RDW可能与24小时内血肿扩大有关。在我们的研究中，RDW与30天后的长期死亡率没有独立的相关性，这表明它可能是最初事件本身的严重程度的标志。然而，即使较高的RDW值与GCS评估的神经功能缺损严重程度的增加和ICH评分的增加相关，但RDW与ICH体积或血肿周围水肿体积之间没有相关性。我们不能排除RDW可能与脑出血后其他神经性和非神经性急性危及生命的并发症有关，而且关于死亡原因的信息还没有系统地获得。我们也没有发现RDW和3个月功能预后之间的联系。尽管一些已知的脑出血死亡率预测因子也是脑出血存活者功能预后的预测因子，但RDW似乎对短期功能预后并不敏感。另一种解释这种关联缺失的假设是，RDW值较低的组存在生存偏差，因此，较高的短期存活率与较严重缺陷患者的相对增加有关，从而平衡了RDW对功能预后的有害影响。 根据目前的文献，房颤和活动性恶性肿瘤在RDW值较高的组中更常见，虽然它们不是死亡率的预测因子，但不能排除这可能是RDW四分位数较高的组死亡率较高的部分原因。另一个可能的偏差是，RDW值越高的组在基线时抗凝的频率越高，这显著增加了早期死亡率和血肿增长，但RDW的预测作用也不依赖于基线INR。同样，30天死亡率的多变量分析包括血红蛋白作为协变量，这降低了贫血作为增加死亡率的相关因素的潜在偏倚。 RDW对于许多不同的病理，包括缺血性卒中，蛛网膜下腔出血，急性心肌梗死等预后的预测作用，其确切的机制仍不清楚，有学者列举了一些可能的病理生理机制，如较高的RDW与红细胞变形能力降低和随之而来的微循环血流障碍，与营养障碍和慢性全身炎症，以及氧化应激的关系。在许多研究中，RDW与年龄和疾病负担有一致且强有力的联系，RDW增加可能反映了与衰老过程相关的多个生理系统的损害。随着年龄的增长，促红细胞生成素水平的增加可能代表了临床失血、红细胞寿命缩短和红细胞前体对促红细胞生成素抵抗力增加的一种代偿机制。另一种可以解释RDW增加与衰老相关的机制是由于过度的氧化应激导致的红细胞存活率降低。在我们的研究中，我们还发现年龄与RDW显著相关。这种强烈的相关性和共线性引出了年龄和RDW对死亡率的相对贡献的问题，这可能很难辨别。 本研究的主要局限与其回顾性有关，因为无法获得CT图像进行分析而排除了18%的脑出血患者，缺乏系统的随访CT来评估血肿和水肿的增长，以及缺乏对所有患者的系统的长期随访。另外，本研究没有关于死亡原因的信息，但可以进一步了解RDW和死亡率之间的关系。这项研究的主要优势包括：研究反映了真实的临床环境，研究人群全面的临床、实验室和影像学特征，相对较少的基线和随访数据丢失，以及对更重要的脑出血患者死亡率预测因素的分析调整。 译者简介： 伍碧武，神经外科博士 复旦大学附属华山医院神经重症主治医师，硕士导师华山医院神经外科张义教授，博士（在读）导师华山医院周良辅院士。目前跟随胡锦教授主要从事高血压脑出血方面的临床和科研工作。
