CRASH-3试验表明TBI早期及时使用氨甲环酸（TXA）可减少颅内出血，并可降低与出血相关的早期死亡率。但该试验中的众多因素“稀释”了氨甲环酸的治疗效果，为阐明氨甲环酸对TBI患者的保护机制，本研究进一步对CRASH-3试验进行事后探索性分析，相关研究结果发表在2020年11月的《Critical Care 》上。

研究背景

大多数TBI患者的颅内血肿扩大一般发生在颅脑受损后的1-1.5h内，血肿积聚导致颅内压升高，严重可导致脑疝或死亡。CRASH-3试验表明TBI早期及时使用氨甲环酸（TXA）可减少颅内出血，并可降低与出血相关的早期死亡率。

目前TBI的管理指南是基于部分随机试验结果总结得来的，但实际上在临床中，医生会利用病理生理学知识、现有证据和临床经验来确定脑损伤的机制，并据此进行针对性的治疗。大型随机试验可以降低我们在临床上治疗的不确定性，但仅根据p值将结果归为“阳性”或“阴性”是片面的，本研究对CRASH-3随机试验进一步进行探索性分析，根据氨甲环酸治疗时机对TBI患者死亡的影响，阐明氨甲环酸的保护机制。

CRASH-3试验纳入了颅脑受伤3h内GCS评分＜12分或CT扫描显示颅内出血不伴显著颅外出血的患者，共9202例，随机分为氨甲环酸治疗组和安慰剂对照组。该探索性研究剔除了GCS评分3分或双侧瞳孔对光反应消失的患者后，按照疾病严重程度和国家/地区收入水平进行分层，探索氨甲环酸对TBI患者24h内或28天内全因死亡率的影响。同时本研究汇总了CRASH-2和CRASH-3试验的数据，采用一步式固定效应对患者数据进行荟萃分析。

研究结果

剔除GCS评分3分或双侧瞳孔对光反应消失的患者后，共有7637例患者纳入本研究。在1112例死亡患者中，23.3%为24h内死亡患者（早期死亡），使用氨甲环酸治疗的患者早期死亡率显著下降【TXA组112例（2.9%） vs 安慰剂组147例（3.9%），RR 0.74，95%CI 0.58-0.94】，但没有证据表明严重程度（p = 0.64）或国家/地区收入（p = 0.68）不同的患者之间存在差异。24h后死亡的患者，氨甲环酸治疗组和安慰剂对照组的TBI患者死亡风险无统计学差异，【TXA组432例（11.5%） vs 安慰剂组421例（11.7%），RR 0.98，95%CI 0.69-1.12】。28天死亡患者，氨甲环酸治疗组和安慰剂对照组的TBI患者死亡风险无统计学差异，【TXA组544例（14%） vs 安慰剂组568例（15.1%），RR 0.93，95%CI 0.83-1.03】。当将CRASH-2和CRASH-3试验的数据汇总后，研究结果表明氨甲环酸治疗降低了24h内的早期死亡率（RR 0.78，95%CI 0.70-0.87）和28天死亡率（RR 0.88，95%CI 0.82-0.94）。

图1：剔除GCS评分3分或双侧瞳孔无光反的患者后，安慰剂对照组患者从受伤到死亡的天数。

图2：剔除GCS评分3分或双侧瞳孔无光反的患者后，早期氨甲环酸对受伤后24小时和28天内全因死亡率的影响的证据。

图3：假设试验数学模型，该试验治疗使早期（出血）死亡的风险降低了四分之一（RR = 0.75），但对晚期（非出血）死亡没有影响（RR = 1.00）。随访结束时所有原因死亡的总体相对风险是这些相对风险的加权平均值（RR = 0.92）。

研究结论

无论TBI的严重程度或经济收入如何，氨甲环酸都可减少非濒死性TBI患者的早期死亡。氨甲环酸在孤立性TBI的患者中的作用与多发性创伤是相似的。即使在重症患者中，受伤后迅速接受氨甲环酸治疗也可获益。

讨论与阅读体会

根据CRASH-3试验的事后探索性分析显示，不论TBI的严重程度和收入水平，早期使用氨甲环酸可以显著降低受伤患者24h内死亡率，但对24h后的死亡率没有明显影响。探索氨甲环酸对28天全因死亡率的影响是早期效应和晚期效应的加权平均值，尽管是朝着无效的方向稀释，但与CRASH-2研究结果相似，都表明了氨甲环酸使用的生存获益。

理解CRASH-3试验结果的关键在于理解“稀释”，因此最好将其定量化考虑。图3显示了一项假设试验的结果，该试验中的治疗手段将早期死亡率（红色圆圈）降低了1/4（RR=0.75），而对晚期死亡率（蓝色圆圈）无影响（RR=1.0），随访期结束时的相对风险是这些相对风险的加权平均值，相对风险=0.75（4/12）+ 1.0（8/12）= 11/12 = 0.92，与早期死亡率的相对风险值0.75相比，治疗手段的作用被“稀释”了。从生物学角度讲，颅内出血一般发生较早，因此氨甲环酸对早期的颅内血肿扩大导致的死亡率影响更显著，而对24h外死亡率影响相对小很多，这与上述的数学稀释模型得到的结果是一致的。此外，受伤后GCS评分3分或瞳孔对光反应消失的很多患者无法挽救，入院后很快死亡，这也是对氨甲环酸治疗效果的稀释。除此之外，很多患者在受伤后是由旁观者或私家车送入医院，因而无法评估受伤时间，这也是导致治疗效果稀释的原因。

基于此稀释效应的模型，本研究有理由推论，剔除掉可能导致“稀释”的因素后，氨甲环酸在改善TBI患者早期死亡率的作用比CRASH-3试验得到的结果更显著，更有力地证明了氨甲环酸的治疗作用。

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