背景

• 早期及时给予足量抗菌药物是治疗重症脓毒症患者的关键。优化抗菌药物使用可降低严重脓毒症和脓毒性休克患者的死亡率。早期联合抗菌药物使用可能是严重脓毒症患者合理有效的治疗方案。尽管联合用药的益处尚不清楚，但氨基糖苷类抗菌药物（AG）通常作为脓毒症患者经验治疗的一部分，特别是在可疑革兰氏阴性菌感染。为了达到最大的药效，优化AG给药方案的PK/PD目标是血浆峰值浓度与最低抑制浓度（Cmax/MIC）之比8–10，且暴露于最低的药物毒性风险。因此鼓励对重症患者进行药物浓度监测（TDM），尤其是谷浓度监测，可以指导进行药物剂量调整和控制药物毒副作用。
• 重症患者中，影响抗菌药物PK/PD的因素很多。比如表观分布容积（Vd）的增加、低蛋白血症以及肾和/或肝功能异常。
• 既往的研究发现，高达30-40%的危重病患者在使用标准剂量AG方案时，监测的血浆药物峰值浓度低于目标值。研究发现：用药前液体正平衡，低体重（低BMI）是峰值血浆浓度不足的危险因素。
• 目前高剂量的丁胺卡那霉素给药方案（≥25mg/kg）在多个国家的指南中得到推荐。然而，抗菌药物治疗方案和TDM的临床实践的具体实施存在地区差异性。
• 本研究的主要目的是对不同国家接受AG治疗重症患者进行AG给药频次、剂量和TDM实践进行详细描述。次要目的是报告药物相关的肾脏不良反应事件和临床预后，并评估PK/PD达标情况与临床预后（临床治愈率和ICU死亡率）之间的相关性。

  
  

• 本研究是依据STrengthening the Reporting of OBservational studies in Epidemiology (STROBE)指南报告。采用前瞻性、国际性、观察性队列设计。
• 研究人群
  1、需要重症监护和AG治疗（丁胺卡那霉素、庆大霉素和妥布霉素）的成年脓毒症患者(≥18岁）（脓毒症定义参考Sepsis3.0）。
  2、2016年5月到2017年8月期间，85个来自不同国家的ICU参与研究，分布五个国家：澳大利亚（5）、希腊（5）、智利（4）、英国（9）和法国（62）。
• 数据收集与管理

• ICU数据
  对于每个参与的ICU，记录以下信息：医院类型、ICU类型、床位数量、医生数量、每年入院人数（去年）、ICU死亡率、国家地区AG应用指南的和TDM的实践指南。
  
• 患者数据
  1、人口统计学数据（年龄、性别、身高、体重）、临床指标（入院诊断、合并症、入院时APACHE II或SAPS II、纳入时SOFA评分）和生理指标（血清肌酐浓度，白蛋白浓度，以及AG治疗期间每天24小时的尿量）
  2、在AG治疗结束后，记录药物剂量和TDM数据（剂量和给药频次、剂量和取样时间、治疗持续时间、AG血浆浓度峰值谷值以及联合抗菌药物使用情况）
  3、毒副作用相关数据（联合用药的肾毒性，采用急性肾损伤网络（AKIN）对AG治疗结束后进行肾功能评估）
  4、感染相关数据（感染病原微生物、MIC值）
  5、评价指标：临床治愈率、ICU和住院时间（LOS）以及ICU死亡率。
  6、临床治愈定义为：AG使用后，初始症状得到解决；复发定义为：发生新的感染事件，并且确诊原病原体感染；重叠感染定义为：发生新的感染事件，与原感染与不同的病原体。
  7、PK/PD达标定义：第一次给药后的AG药物浓度（Cmax）≥8MIC。

• 本研究参考EUCAST发布的折点参考值。如果感染合并多种微生物，分析过程中参考最不敏感病原维生素的MIC。

• 从2016年5月到2017年8月，全球共59个ICU中心登记了971例患者。在最初纳入研究的971例患者中，有40例因数据缺失而被剔除，最终931例患者纳入研究（表1）。

    表1:患者的基线数据

• 本研究中脓毒症感染部位依次为肺部感染（405，44%）、腹部感染（233，25%）、尿路感染（126，14%）和菌血症（158，17.0%）。
  

• 在所有收集到微生物标本的患者中（n=826，89%），511例患者微生物培养阳性（表2）。

• 在获知MIC值的135例患者中， 127例（94%）接受了合理的抗菌药物治疗。在22例（17%）患者中，AG的使用扩大抗菌谱范围。

     表2:病原微生物数据

• 931例患者中，14例（1%）接受妥布霉素治疗，303例（33%）接受庆大霉素治疗，614例（66%）接受丁胺卡那霉素治疗。表3描述了AG使用的具体情况。

• 761例（82%）患者经验性地使用了AG，914例（98%）患者使用AG作为联合治疗，主要与𝜷内酰胺类抗菌药物联合（890，96%）。治疗时程中位时间为2（IQR 1–3）天，每个疗程的AG剂量中位数为2（IQR 1–2），给药间隔时间中位数为26（IQR 23.5–43.5）小时。

• 483例患者（52%）接受了第二剂AG。

• 使用第一剂AG时，分别对437例（47%）和501例（57%）患者的Cmax和Cmin进行TDM监测（具体分析见图1和图2）。发现第一剂后，295例（68%）患者达到PK/PD靶目标，即Cmax/MIC>8， 其中丁胺卡那霉素MIC为8 mg/L（241/341，71%），庆大霉素MIC为2mg/L（53/90，59%）和妥布霉素MIC为2mg/L（1/6，17%），而353例（71%）患者的血浆药物浓度高于Cmin推荐阈值。

• 在128例患者中，至少能获得一种感染病原微生物的MIC值，其中位数为2mg/L（1；4）；在这128例患者中，76例患者同时获得MIC和Cmax值，其Cmax/MIC比值中位数为25.7（16.7；40.3）,其中65例患者Cmax/MIC大于8。

 表3:氨基糖甙类治疗的使用特征

 图1:不同氨基糖苷类抗菌药物使用的Cmax数据分布情况

 图1:庆大霉素和丁胺卡那霉素的Cmax与临床预后的相关性

次要结果

• 临床结局

• 621/843例（74%）患者的抗菌治疗被认为是成功的；分别在42/843例（5%）和71/843例（8%）患者中，观察到感染复发和多重感染；而17例患者中，发现多重耐药的病原微生物（MDR）。

• AG治疗对肾功能的影响：361/843例（39%）患者同时接受非甾体抗炎药、碘、血管紧张素转移酶和万古霉素中至少一种具有肾毒性的药物治疗。在AG治疗的最后一天时，对481例患者进行AKIN评分，评分≥ 1的患者为108/481（22%）例。

• 患者结局

• ICU死亡率为27%。ICU住院时间和医院住院时间中位数分别为11天（IQR 5-25）和24天（IQR 11-43）。
• AG使用后Cmax达标与ICU死亡率和临床治愈率的独立因素分析见表4和表5。可以发现：SOFA评分与临床失败和死亡风险独立相关。此外，患者年龄是与ICU死亡率相关的独立危险因素，而Cmax达标与否与临床治愈率和ICU死亡率无关。而不同的模型检测结果并没有发现临床预后与AG使用相关的变量之间的相关性。

  
  

 表4：氨基糖甙类抗菌药物使用靶值Cmax达标与临床治愈之间的多变量分析

表5:氨基糖甙类抗菌药物使用靶值Cmax达标与ICU死亡率之间的多变量分析

• 短程大剂量氨基糖苷类（AG）抗菌药物使用策略是国际上广泛推荐使用的方案，丁胺卡那霉素是这一脓毒症患者最常用的AG类抗菌药物。在使用AG时，大多数ICU常规行AG-TDM，但具体目标值存在地区差异性。本研究在接受TDM的患者中，发现Cmax目标达标与否与ICU死亡率或临床治愈率之间没有相关性。 

• 虽然AG已作为处方药使用了几十年，但由于一些影响药物PK的病理生理变化和病原微生物耐药性的出现，对脓毒症或脓毒性休克的重症患者的最佳给药方案仍然具有挑战性。

• 药物肾毒性是限制AG在肾功能受损的危重患者中应用的原因之一。优化氨基糖苷类抗菌药物使用的定义是：最佳预后和最低毒副作用的给药方案。既往的研究一致推荐每日单次大剂量给药，但是适当延长大剂量给药周期，可最大程度的提高疗效，同时也能减少发生肾脏毒性的可能。本研究也证实了这一点。但尽管如此，在大多数国家，这种高剂量给药方案被认为是一种“超说明书”给药方案。在本研究中，超过20%的患者在治疗结束时有持续性AKI。但是，脓毒症患者中，AG治疗引起的肾脏毒性发生率较难评估，因为一些混杂因素可能影响AKI的后续评估。据报道，脓毒症相关AKI发生率从20%到50%，与AG的使用无关。

• 重症患者中，AG类药物中处方使用最多的是丁胺卡那霉素，但在不同国家地区使用差异性很大。尽管在我们的研究队列中接受庆大霉素治疗的患者数较少，但是庆大霉素PK/PD目标达成率（59%）低于丁胺卡那霉素（71%）。在脓毒症患者中观察到庆大霉素在患者体内的表观分布量增加（0.41 L/kg），是导致庆大霉素暴露不足和治疗失败的主要原因。因此，对于重症患者应给予较高的庆大霉素负荷剂量。同样，之前的一项单中心研究发现：在MIC为2 mg/L的重病患者中，庆大霉素给药方案为8 mg/kg未能达到至少8倍MIC的PK/PD目标。考虑到实际MIC值，因为本研究中大部分明确病原微生物的MIC<2 mg，出现剂量不足的患者比例较低。

• 在ICU患者中，AG-TDM在优化AG使用中被广泛推广，目标是Cmax/MIC比值至少为8，以最大程度提高疗效。Duszynska等的研究表明，在脓毒症患者中，83%的患者在丁胺卡那霉素治疗期间需要调整剂量和/或给药频次。同这类研究发现良好临床预后与PK/PD目标靶值相关性的结论不同，本研究未能证明Cmax靶点达到与临床结果之间的任何相关性。一个可能的解释是广泛联合β-内酰胺类药物治疗严重感染。通过联用使用合理的抗菌药物，可将AG的PK/PD达标与否对临床预后的影响降至最低，这种情况往往会被质疑联合AG的必要性。

• 本研究中22例患者中，AG是唯一有效对抗病原微生物的抗菌药物。另外，最新的脓毒症救治指南建议使用联合抗菌药物治疗，特别是感染性休克患者。因此在只有AG敏感的抗菌药物方案中，重要的是优化AG使用剂量及频次。但是，这一组患者中，由于AG能够扩宽抗菌谱范围，因此无法确定PK/PD靶值达成与否与临床预后之间的相关性。另一个重要的发现是，在我们的队列研究中，尽管使用高剂量的AG，但仍有相当比例（67%）的患者没有达到PK/PD靶值。

• 尽管如此，TDM仍然被广泛推荐，即使是短疗程的AG也应考虑TDM。因为TDM已被证实能减少住院时间、肾毒性发生率、死亡率以及住院费用。

• 但仅使用TDM可能不足以确定合理的给药剂量。进一步应用Bayesian预测和TDM公式，并考虑到影响脓毒症患者PK的各种因素，能更合理的优化AG给药方案。这些方式即使是在有限的PK模式样本下，也能给临床实践提供药物浓度曲线下面积（AUC）。因为Cmax的估计值可能会根据输注的持续时间和血标本取样时间而有很大差异，而AUC却更稳定可靠。其次，AUC更好地反映了整个给药期间的药物暴露积累，并对采样时间的依赖性不大。

• 因此，AUC引导的TDM被认为是更可靠的AG疗效指标。

结论 

• 短程高剂量氨基糖甙类抗菌药物主要用于重症监护病房脓毒症休克的患者，尽管氨基糖甙类抗菌药物的疗效并不确定。在本队列研究中，未发现Cmax目标达成率与ICU死亡率或临床良好预后之间的相关性。因此优化氨基糖甙类抗菌药物首剂量（负荷剂量）和进行TDM仍需进一步的研究探讨。