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癫痫发作、水肿、血栓形成和出血:脑肿瘤患者管理的最新进展研究
作者:蔡圣咏 2021.04.17

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PMID:33828976
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8019972/

该文献由意大利Azienda Ospedale大学Marco Zoccarato等于2021年3月发表在《Frontiers in Oncology》杂志上。

研究背景
       

     脑肿瘤的治疗需要包括神经重症在内的多学科综合治疗,不仅仅有神经外科切除术、化疗(CT)和放疗(RT)等治疗选择。尽管最近数年中的治疗取得了进展,包括贝伐单抗等新型抗血管生成药物的引入,但研究表明生存期与显著的症状和患者并发症有关,这些症状和并发症对生活质量和总体生存率有着深远的影响。


      具体来说,控制癫痫发作和瘤周水肿相关症状,治疗和预防出血和血栓栓塞事件是脑肿瘤医学治疗的核心。这些临床问题通常是由神经肿瘤多学科团队管理,需要高度整合的多专业知识。


       针对常见并发症,在临床实践中,最近推出了一些新的治疗方案,如第三代抗癫痫药物(AEDs)用于治疗脑肿瘤相关癫痫(BTRE);直接作用口服抗凝剂(DOACs)治疗静脉血栓栓塞症(VTE)。


       本文就近年来有关脑胶质瘤的文献进行综述,并提出优化治疗的方法。

 

脑肿瘤相关癫痫
       

       BTRE通过癫痫时间发生、药物的副作用和认知功能恶化,直接影响患者的生活质量和生存期。因此,控制癫痫在胶质瘤的医疗管理中变得至关重要。


      BTRE的机制已经部分解释,低级别肿瘤可能取决于内在癫痫的发生(例如神经递质平衡的变化)和肿瘤周围环境的改变(例如血脑屏障和胶质间隙连接跨膜通信蛋白的改变)。高级别胶质瘤(HGG)最可能通过坏死、血黄素沉积、缺氧和水肿来诱发癫痫发作。


       近几年研究发现年轻人(<40岁)术前癫痫的风险较高,而性别显然没有影响。此外,BTRE的发生率取决于肿瘤相关变量,如组织类型、分子轮廓和位置等(表1)。


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       手术的目的之一是改善癫痫的控制。在低级别肿瘤中,多达三分之二的术前癫痫患者在术后一年实现了癫痫无发作。手术切除的范围是术后癫痫发作结果的一个强有力的预测因素,因为手术切除的次全和全部而不是部分可以改善癫痫发作的控制。此外,年龄>45岁的患者和癫痫发作史小于1年的患者术后癫痫发作的控制效果更好。放疗也有助于控制癫痫发作,据报道12个月时癫痫发作自由度从32%到75%不等,这取决于时间、照射技术和肿瘤分级。前瞻性和回顾性研究表明,单用替莫唑胺或PCV(丙卡巴嗪、洛莫司汀和长春新碱)进行化学治疗对BTRE的控制有好处。替莫唑胺治疗后癫痫发作的改善可能是无进展生存率和总生存率的积极预后因素。

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 脑水肿

       脑肿瘤总是伴随血管源性脑水肿,当体液通过由静水压梯度驱动的血脑屏障进入细胞外空间时,就会发生血管源性水肿。血脑屏障渗漏可能是由于肿瘤组织中正常星形胶质细胞数量减少以及血管生成因子(如血管内皮生长因子)的过度分泌所致。新形成的肿瘤血管没有成熟的紧密连接,这导致通透性增加。肿瘤细胞膜水通道蛋白aquaporin-4(AQP4)的过度表达也被认为是一种可能的机制,AQP4调节细胞间的水分运动和细胞外液的吸收。脑水肿的影响包括局灶性脑损伤,并通过增加颅内压(ICP)引起头痛、恶心和呕吐。


       类固醇类激素是治疗水肿的主要药物,但其确切机制尚不完全清楚。地塞米松可以减少脑水肿,从而恢复正常的BBB通透性,这与星形胶质细胞的BBB诱导特性相似。此外,地塞米松抑制血管内皮生长因子的产生及其对血管壁的影响。在临床实践中,类固醇有助于控制瘤周血管源性水肿和减轻伴随的症状和体征。它们还具有止吐和镇痛作用,改善食欲和情绪。在脑胶质瘤患者中,治疗脑水肿最常用的类固醇是地塞米松。它几乎没有盐皮质激素活性,可能感染和认知影响的风险较低,半衰期长,效力高。类固醇的时间、剂量、持续时间和减量时间表没有标准化的指南。常规起始剂量范围为8至16毫克/天。如果每天使用两次,最好在下午而不是晚上服用第二剂,以减少失眠的风险。手术切除肿瘤后,地塞米松使用通常逐渐减少,但半数以上的患者需要在放疗期间增加剂量以降低颅内压。一般来说,类固醇应以最小的有效剂量和最短的时间使用。


        事实上,类固醇也与一些副作用相关,并具有累积效应(治疗剂量和持续时间):睡眠障碍、食欲增加和情绪变化、骨质疏松和近端肌病、糖尿病、加速动脉粥样硬化、胃肠道出血、T细胞介导的免疫抑制,以及机会性感染(如念珠菌病),此外,由于其通过CYP450系统的代谢而产生重要的药物间相互作用。

      

血栓栓塞

       
       在所有癌症患者中,脑肿瘤患者出现肿瘤相关VTE的风险最高,观察到的比率高达7.5-39%,血栓预防的使用和检测方法影响血栓发生率。

       脑肿瘤患者的VTE危险因素可分为患者、肿瘤和治疗相关危险因素。在与患者相关的危险因素中,腿部运动障碍一直被报道,VTE的相对风险在2.6到3.6之间。其他与患者相关的独立因素包括年龄大于75岁、BMI升高和A或AB血型。肿瘤相关因素包括肿瘤分级和肿瘤大小大于5cm,与全切除相比的次全切除,手术标本中的腔内血栓形成,复发性疾病和IDH-1野生型胶质瘤。

出血
脑肿瘤患者有发生出血并发症的危险,尤其是脑出血。脑肿瘤表现出不同于一般人群的独特的脑出血机制。尽管患者可以出现硬膜下或蛛网膜下腔出血(由肿瘤性动脉瘤或脑膜扩散引起),但脑肿瘤患者的大多数脑出血病例是肿瘤内出血。据文献报道,大约2%至5%的胶质瘤可发生病灶内出血,特别是高级别肿瘤,其次是少突胶质瘤和星形细胞瘤。脑肿瘤发展为病灶内出血的趋势被认为与血管生成的程度、动脉瘤的发展、血管的侵袭和随后的破裂风险以及肿瘤坏死的演变有关。尤其是,血管生成是一个主要由血管内皮生长因子(VEGF)驱动的过程:新形成的肿瘤血管不同于正常的脑血管系统,因为它们缺乏紧密连接,因此也缺乏成熟的血脑屏障;这使得它们脆弱,易破裂和出血。

脑出血可能是脑肿瘤的第一临床表现或肿瘤治疗及随访期间的并发症。在前一种情况下,脑出血会导致急性发作的局灶性神经功能缺损,这与自发性脑出血引起的神经功能缺损是无法区分的。如果不能及时鉴别,病灶内出血可延迟肿瘤的诊断和治疗。原发性脑肿瘤,主要是胶质瘤,占所有脑出血病例的2-6%。区分肿瘤内出血和高血压脑出血等更常见原因可能具有挑战性,鉴别诊断基于临床经验和影像学评估。在脑出血的情况下,如果在脑出血发病前数天/数周内有头痛或局灶性神经功能缺损或个性改变的病史,则应怀疑潜在的肿瘤。

脑肿瘤相关脑出血的影像学特征有助于鉴别诊断:(a)一些脑肿瘤出血累及的结构很少与高血压脑出血有关(如胼胝体经常受到GBM的影响);(b) 在CT断层扫描中有一个低密度中心的“环状”出血区域;(c)同一病灶内多期血肿。脑胶质瘤相关脑出血最典型的表现可能是血肿周围水肿。事实上,水肿和占位效应通常是自发性脑出血的晚期现象,并逐渐发展,但通常出现在肿瘤内出血的第一次CT断层扫描中。换言之,肿瘤血肿占位效应通常与血肿出现时间不符。在大多数脑出血病例中,需要临床和影像学随访来鉴别诊断。

讨论与阅读体会

      本文综述了脑肿瘤的一些重要症状和并发症,重点介绍癫痫、水肿、血栓栓塞和出血事件。这些方面需要小心地预防和治疗,因为如果不能控制它们,可能会对患者的生存和生活质量产生负面影响。值得注意的是,适当的医疗管理可以减少可避免的住院,从而降低不必要的医疗成本。因此,神经肿瘤患者在治疗结束后也需要定期随访,以满足重要的社会和医疗需求。这一目标可以通过多专业团队的综合方法来实现。

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编译者简介

       蔡圣咏,博士,住院医师。师从神经外科毛颖教授,目前从事胶质瘤临床和基础工作。