doi.org/10.1186/s41016-020-00196-z

据估计，每年全世界有超过6000万人因各种原因遭受创伤性脑损伤(TBI)。创伤性脑损伤是一个严重的健康问题，是全世界造成死亡和残疾的主要原因之一。研究表明颅内出血是TBI的常见并发症，增加了死亡和致残的风险。血脑屏障损伤后多见微区形成和血管闭塞。氨甲环酸(TXA)通过与纤维蛋白表面赖氨酸残基竞争抑制纤维蛋白溶解，从而稳定凝块，阻断纤溶酶和纤溶酶之间的相互作用。由于TXA在减少血肿大小和预防继发性脑损伤方面的潜在作用，TXA被认为是一种可能改善脑外伤临床结果的治疗方法。然而，TXA在TBI患者中的作用仍有争议。到目前为止，随机对照试验(RCT) CRASH-2试验报道了TXA可以降低TBI患者的死亡率，特别是在3小时内。事实上，另一个RCT CRASH-3试验进一步证实了上述结论。为了提供最新和最有说服力的证据，我们系统地回顾了现有文献来研究TXA是否可以降低脑外伤患者的死亡率。次要目的是评估TXA对脑外伤患者残疾或自理，血管栓塞(包括心肌梗死、深静脉血栓形成和肺栓塞)和卒中的影响。

文献检索和筛选标准

meta分析按照Cochrane干预措施系统评价手册进行，并按照PRISMA(系统评价和meta分析首选报告项目)声明进行报道。检索PubMed、EMBASE和CENTRAL (Cochrane CENTRAL Register of Controlled Trials)至2020年1月3日，没有任何限制。搜索词条包括“创伤性脑损伤”、“格拉斯哥昏迷评分”、“格拉斯哥结局评分”、“颅脑损伤”、“急性脑损伤”和“氨甲环酸”。两名独立调查人员(CD和BL)进行了初步搜索，删除重复记录，筛选标题和摘要的相关性，并确定需要进一步评价的文章。我们审查了全文文章来评估资格。分歧通过与另一名调查员的讨论得以解决。

纳入标准如下:(1)人群:TBI患者;(2)干预:TXA (100ml生理盐水1 g);(3)比较:安慰剂;(4)结局:主要结局为死亡，次要结局为残疾或自理、出血性肿块扩大、神经外科手术、血管栓塞(包括心肌梗死、深静脉血栓形成、肺栓塞)和卒中;(5)设计:随机对照试验。

数据提取和质量评估

两位审稿人(CD和BL)独立提取数据。每项研究的数据提取如下:第一作者、发表年份、国家、干预特征(患者数量、年龄、干预方法)、比较特征(患者数量、年龄、比较方法)、主要和次要结果数据。当我们发现同一试验的重复报告时，我们只保留了最完整的研究。分歧通过与另一位审稿人的讨论得以解决。采用Cochrane偏倚风险工具对每个RCT的偏倚风险进行评估。

统计分析

差异以相对风险(RR)表示，95%可信区间(CI)。采用考虑异质性的随机效应模型进行meta分析。采用I²统计 评价不同试验的统计异质性。I²I值超过50% 的研究被认为具有高异源性。死亡率的主要结果根据患者的特点进行亚组分析(格拉斯哥昏迷评分[GCS]3-8和GCS 9-15)。p < 0.05 为差异有统计学意义。所有统计分析均采用Revman 5.3 (Nordic Cochrane Center)进行。

研究选择及特点

在最初的数据库搜索中，总共识别出265条记录。74条记录被排除在重复记录之外，211条记录因标题和摘要(评论、信件或与分析无关)等多种原因被排除。其余10篇全文文章评估合格，4篇被排除在外。最终纳入6项研究。选择过程如图1所示。纳入研究的主要特征见表1。这些纳入的研究发表于2011年至2019年，样本量为30073份(TXA组15089份;安慰剂组,14984)。所有的研究都是用英语发表的。

所有纳入的研究报道了死亡率，3项研究报道了出血性肿块的扩大，4项研究报道了残疾或不能自理，3项研究报道了神经外科手术，3项研究报道了血管栓塞，3项报道了卒中。给出了偏倚风险图(图2a)和偏倚风险摘要(图2b)的详细信息。总的来说，所有研究都没有高偏倚风险(表2)。

主要的结果

死亡总人数是4941在六个方面。TXA组和安慰剂组的死亡率分别为15.7%(15089例中的2373例)和17.1%(14984例中的2568例)。TXA能显著降低死亡率(RR = 0.92;95% CI,0.87 - 0.96;p < 0.001;图3)。在试验中未观察到统计学上的异质性(I²= 0%)。GCS 9-15(RR = 0.92; 95% CI,0.80ー1.07; p = 0.29)和 GCS 3-8(RR = 1.04; 95% CI,1.00ー1.08; p = 0.06; 图4)无显著性差异。

敏感性分析

死亡率的meta分析在纳入的研究中没有异质性，因此我们没有进行敏感性分析。

二次结果

血肿的增大有显著性意义(RR = 0.78;95% CI,0.61-0.99;p = 0.04;图5)。然而，在残疾或自理方面没有显著差异(RR = 1.01;95% Cl,0.95-1.07;p = 0.84;图6),血管栓塞(RR = 1.02;95% CI, 0.70 - 1.48;p = 0.92;图6)，卒中(RR = 1.07;95% CI, 0.78 - 1.48;p = 0.67;图6)，和神经外科手术(RR = 0.99; 95% CI，0.85-1.15; p = 0.92; 图6)。

主要发现及与以往研究的比较

与安慰剂相比，TXA (1 g / 100 ml生理盐水，入院后10 ~ 30 min)可降低TBI患者的死亡率和血肿的扩大。但GCS 3-8和GCS 9-15均不能降低风险。此外，TXA和安慰剂在残疾或自理、神经外科手术、血管栓塞和中风方面没有显著差异。

一些比较TXA和安慰剂的meta分析已经发表。两项RCT的荟萃分析表明TXA能显著降低颅内出血的进展，但不能降低死亡率。另外两项荟萃分析进一步证实了颅内出血的进展;然而，两项荟萃分析表明TXA与死亡率显著降低相关。以上meta分析证实TXA可以降低TBI的死亡率。亚组分析发现，GCS 3-8组与GCS 9-15组之间TXA治疗无显著性差异。

Crash-2试验表明，在创伤性脑损伤患者中，早期给予TXA(伤后3小时内)可显著降低死亡率。在CRASH-3 试验中，TBI患者TXA的安全性得到了证实，3 h内治疗可降低死亡率。我们的数据显示血肿的扩大有显著性(RR = 0.78;95% CI, 0.61 - 0.99;p = 0.04)。现有证据表明TXA具有降低出血和死亡率的作用。研究表明，非洲和东南亚是TBI的高发地区。在这项荟萃分析中有两项研究，包括非洲和东南亚的人群，证实了TXA的作用，特别是在损伤后3小时内。因此，TXA可用于脑外伤患者。

大量的TBI患者可能存在残疾或依赖，给社会带来了沉重的负担。在本荟萃分析中，我们分析了TXA是否可以降低残疾或自理，但结果显示它不能。同时，TXA并没有降低神经外科手术、血管栓塞和中风的发生率。因此，可能会实施更多的随机对照试验来探索如何减少残疾或依赖。

通过比较TXA和安慰剂，这项荟萃分析支持降低死亡率和降低血肿的扩大。然而，在本荟萃分析中，长期随访未纳入本研究。未来可能会开展更多的随机对照试验。

目前的系统回顾和荟萃分析表明，与安慰剂相比，TXA(入院后10 ~ 30 min第一次剂量为1 g / 100 ml生理盐水)可降低TBI患者的死亡率及降低血肿的扩大。