脑室出血(IVH)是早产儿最常见的并发症之一。脑出血后脑积水(PHH)可发生在IVH后，因为蛛网膜绒毛被微血栓堵塞，随后的炎症和胶质增生导致脑脊液流出阻塞。近年来IVH的发生率稳步下降。然而，由于稳步改善的医疗护理和强化治疗，早产婴儿在胎龄低于孕28周的情况下更加能存活，这使得发展IVH的风险也逐步增加。早产的一般定义包括妊娠第37周结束前的所有分娩。怀孕28周以下的早产儿被称为“极度早产”。这个特定的年龄组发生脑室内出血的概率为15-20%。虽然在近几十年中，IVH的发生率有下降趋势，但需要治疗的PHH的发生率似乎保持不变，描述为25-50%的概率。尽管如此，不幸的是，至今没有明确的PHH治疗指南，甚至实施手术措施的最佳时间仍存在争议。尽管有足够的治疗措施，仍会发生神经系统后遗症。这项工作的目的是确定极端早产伴IVH发生PHH的危险因素，以及对治疗方法的评估。

         作者对其新生儿医学数据库进行了回顾性回顾，纳入了1999年1月至2014年12月出生、胎龄低于28周、发生任何程度IVH的所有患者。排除了所有孕周超过28周的早产儿和孕28周结束前出生但没有IVH的早产儿。所有随访时间小于1年的患者都被排除在研究之外。收集的数据如下:出生日期;胎龄;性别;出生体重;出生类型;IVH程度(见表1);多胎妊娠(单胎、双胎、三胎)次数;合并症(如呼吸系统和心血管疾病、血小板减少症和败血症);治疗措施,如脑室外引流(EVD)、脑室辅助装置(VAD)或脑室腹腔分流管植入(VP)，并发症的治疗，诊断PHH到VP植入时间（响应时间)，分流器植入前脑脊液蛋白质含量，随访过程中留取脑脊液的情况。由于考虑感染风险，在这些患者中，没有做腰椎穿刺，也没有做脑室穿刺，只有置入VAD或很少EVD。

         在研究中，当血小板计数低于150/nl时，定义为血小板减少。原发性血小板减少症与继发性血小板减少症之间的区别在于前者是在血样中检测到的血小板减少症与脑室内出血的发展相一致，后者是在诊断血小板计数异常时出现的情况，例如妊娠高血压、感染或坏死性小肠结肠炎等。本研究所有患者均为重度早产儿，需要时均给予氢化可的松、苯巴比妥、维生素K、表面活性剂、抗生素、肌力收缩剂等药物治疗，并插管人工通气，直至肺成熟，可弃用呼吸机。

        队列分为两组:研究B组包括发生IVH的早产儿和匹配的对照组K.。研究B组分为2个亚组:B1组包括发生IVH并发生PHH的早产儿和B2组发生IVH但未发生PHH的早产儿。描述性分析是使用各种参数的平均值、标准差和频率分布创建的。使用不同的测试来检查两个主组或两个子组之间是否存在显著性。所有连续数据均采用独立样本T 检验。对所有标称和顺序数据进行卡方检验。所有检验均达到p< 0.05的显著水平。

    入住病人如下：B组180例，K组101例。此外，研究亚组“B1”包括37例(IVH并发生PHH需要治疗)，“B2”包括143例(IVH但未发生PHH)（参见图1）。对于两个亚组，随访间隔至少为1至15年。

3.1 流行病学

      B1研究组(IVH + PHH)共37例患者，平均孕龄为25周+ 3天(最年轻的22周+ 6天，最成熟的27周+ 6天)。平均出生体重为0.785 kg，最低出生体重为0.41 kg，最重出生体重为1.22 kg。B1组中11%的患者IVH为I级，19%为II级，70%为III级或IV级;见图2。虽然I级和II级出血的性别比例似乎是平衡的，但III-IV级脑室出血明显以男性为主，占69%。19例患者接受了VAD或EVD治疗，共植入20个分流器，11个翻修术(55%)。不幸的是，10名患者(27%)死亡。多胎妊娠12例(32.4%);详见表2。

      B2亚组共143例早产儿，均为IVH，无PHH。平均年龄也为25周+ 3日龄(最小24周+ 5日龄，最大27周+ 6日龄)。平均体重为0.748 kg。大多数患者有51%为I级出血，而严重的III级IVH仅占22%;参见图2。B2亚组性别比例相对平衡，男性55.9%，女性44.1%。在143名患者中，31名(22%)死亡。其中28%是多胎妊娠。对照组为101例，按胎龄、出生体重进行配对。在这些类别中，他们的平均水平与b组相似。性别比例非常平衡，男婴占55.4%，女婴占44.6%。几乎有四分之一的多胎妊娠，10.9%的前处理对照组死亡。

 3.2 亚组患病情况   

       在B1亚组中，几乎一半(45.9%)的患者有血压波动，几乎所有(91.9%)的患者有呼吸或心血管疾病。所有IVH等级为I级和II级的早产儿都有明显的呼吸系统疾病。相比之下，III级或IV级IVH的早产儿只有89%。在心血管疾病方面，出血级别的增加意味着这种巧合的发生减少，在所有III-IV级IVH患者中，只有54%的患者有心血管疾病。22例(59.5%)早产儿败血症，但本组仅有1例因血小板减少而出现II级IVH(2.7%)。

       B2亚组在共病方面最初表现出相似的趋势。随着脑室内出血严重程度的增加，呼吸系统和心血管疾病的存在都减少了。71.3%的儿童出现血压波动，甚至97.9%的儿童有呼吸系统和心血管疾病。近四分之三(71.3%)的早产婴儿患有败血症,和关于最初的血小板减少症,我们注意到高IVH等级时轻微增加的合并疾病的发病率：在第一级，血小板减少症的发病率为23%,第二级为28%,在第三和第四级，为29%，最后总平均比例为25%。在B组研究中，我们发现大多数患者都有呼吸和/或心血管方面的问题，这些问题在极端早产儿中非常常见;参见图3。对照组K有48.5%出现血压波动，均有呼吸或心血管疾病，无一例外。68.3%的患者出现败血症;只有11.9%的患者最初出现血小板减少。 

   3.3 血小板减少症 

        首先，大型研究B组共180例患者与对照组K组101例患者进行比较。研究B组患者的初始血小板减少率高于对照组K组“健康”早产儿;21.1% vs 11.9% (p值0.052);见表3。此外，我们发现在血压波动方面有统计学意义(p值为0.004)和死亡率方面有统计学意义(p值为0.023)。研究表明，IVH患者的血压波动明显更大，最重要的是死亡率增加。

       第二步，将B1组37例与B2组143例进行比较。我们发现B2组早产儿首发血小板减少较多，而B1组早产儿首发血小板减少较少(pvalue 0.002);见表4。此外，IVH分级在发展PHH需要治疗方面有很强的意义(p值< 0.00001)。在血压波动方面，我们观察到B2组早产儿血压波动更频繁(p值为0.004)。

     根据本文的结果，我们发现脑室出血的等级在最大程度上决定了出血性脑积水的发生率。同时，我们发现分流并发症的发生率与IVH的初始分级成正比（尽管在所有患者中，与IVH分级无关，VP分流器在脑脊液中的蛋白质含量几乎相同）。最后，我们发现发生脑室内出血但未发生出血性脑积水的患者血小板减少率明显较高。因此，血小板减少可能在避免PHH 成为IVH后遗症的发生中起决定性作用。本研究旨在评价抗血小板药物对这一易感人群避免PHH的可能疗效。

      确诊的IVH的初始治疗目的是通过维持脑灌注来防止进一步的脑组织损伤。在过去的几年里，对早产儿的PHH治疗有了显著的改变。目前的共识是通过EVD或植入VAD暂时缓解压力，直到确定植入VP分流器的必要性和可行性。

      既往研究表明，新生儿不成熟程度越高，死亡率越高。体重低于1500克的早产儿中有10%到15%会发展为IVH，其中多达三分之一会发展为PHH。生发出血的严重程度与早产儿的死亡率直接相关;对于I级IVH早产儿，死亡率仅为10%，但对于严重的III级和IV级，死亡率已经分别为26%和47%.

        Rappard等人发现，血块的硬度高度依赖血小板计数，血小板减少导致柔软不稳定的血块。同样，血小板减少可能有助于减少血栓形成及其阻塞、屏障损害和炎症反应的后遗症，即使脑室内血肿形成，也不牢固，通常吸收更快。在我们的队列中，我们发现与对照组(K组)相比，发生IVH的患者(B组)的初始血小板减少率为21.1% vs 11.9% (p值0.052)，但无统计学意义。这可以解释为血小板减少是通过出血倾向引起IVH的原因，或者是通过在脑室系统中形成血凝块消耗血小板的结果。在发生IVH的两组中，我们发现未发生PHH的组(B2组)与发生PHH的组(B1组)相比，血小板减少发生率明显增加25.9%与2.7% (p值0.002)。这就提出了这样一种假设:血小板计数可能是决定IVH发生后级联反应是否会继续发展为PHH的关键因素，或者这个过程会变得不那么严重，损害更小，避免发展为PHH的后遗症更少.

        转化生长因子β1 (TGF-β1)是一种血小板来源的细胞因子，参与正常的伤口愈合和瘢痕。TGF-β激活间充质干细胞和成纤维细胞，产生细胞外基质(ECM)蛋白，沉积结缔组织。TGF-β可由活化的小胶质细胞分泌，凝血酶可诱导其分泌。Monroe等人的研究表明，血小板在定位和控制凝血酶的产生，从而导致纤维蛋白凝块的形成中起着重要作用。此外，TGF-β刺激导致ECM蛋白水平升高，可能导致其沉积于脑室系统，破坏脑脊液动力学，导致脑积水。

         总之，血小板在纤维蛋白凝块形成中起决定性作用，并在很大程度上决定了其硬度和稳定性。此外，血小板通过介导TGF-β复合物在星形胶质细胞病的发生发展中发挥重要作用，破坏脑脊液在脑实质内的动力学，并促进PHH的发展。因此对这些信息的进一步研究可以帮助减少新生儿IVH后PHH发展的发生率。