研究背景

研究设计

本研究使用2014–2017年美国小儿外科医师学会（ACS）创伤质量改进计划（TQIP）数据库（the 2014–2017 pediatric Ameri- can College of Surgeons Trauma Quality Improve- ment Program）对脑外伤小儿患者进行了回顾性队列研究。鉴于使用了不明身份的数据，因此可以免除机构审查委员会的批准。

研究对象

入选ACS-TQIP参与医院之一的创伤患者（年龄≤18岁）中，有脑外伤且使用普通肝素或低分子量肝素预防血栓形成，纳入了本研究。如果患者死于急诊科，有穿透性创伤或从医院外转移，则将其排除在外。可用的数据包括人口统计学（年龄，性别），入院医院的类型（定义为I / II级儿童ACS的儿科医院，定义为I / II级成人ACS的成人医院或定义为I / II级成人和儿童ACS的混合医院），损伤特征（包括损伤机制，ISS和简化损伤量表[AIS]评分），入院时的格拉斯哥昏迷量表（GCS）得分，头部受伤类型（脑干/小脑，蛛网膜下腔出血，硬膜下血肿，硬膜外血肿，脑室内血肿），到达后4小时内的输血情况，预防血栓的时间（≤48或> 48小时），院内死亡率，血栓栓塞并发症发生率的定义（定义为肺栓塞或深静脉血栓形成的发生），以及颅脑手术的时机。虽然开颅手术可能是由于出血性肿块病变（例如，轴向外出血，实质内出血，挫伤）或非出血性适应症（例如脑肿胀）扩大引起的，但数据库中尚无手术的具体适应症。尽管如此，本研究仍记录了患者是否进行了开颅手术，因为这样的手术使他们处于发生迟发性颅内出血的较高风险中。预防开始后的第二次开颅手术定义为接受开颅手术并在开始预防后被送回手术室进行另一次开颅手术的患者。

研究结局

主要结局包括血栓栓塞并发症（定义为肺栓塞或深静脉血栓形成的发生），次要结局包括院内死亡率，以及开始用普通肝素或低分子量肝素进行药物预防后的第二次开颅手术。

符合纳入标准的患者共45例（女性28例，男性在TQIP数据库中包括的112,048名小儿创伤患者中，有2479名患有脑外伤并接受了VTE预防。其中，有909人（36.7％）接受了普通肝素，而1570人（63.3％）低分子肝素。接受普通肝素的患者比低分子肝素组的患者年龄更小（13.9岁vs16.4岁，p <0.001）（图1）。普通肝素组患者的GCS得分中位数较低（7 [IQR 3–14] vs 12 [IQR 3-15]，p <0.001），ISS中位数较高（25 [IQR 17–34] vs 22 [IQR 14–14] 29]，p <0.001）和更高的中位AIS头得分（4 [IQR 3-5] vs 3 [IQR 2-4]，p <0.001）。接受普通肝素的患者的严重肢体损伤较少（AIS肢体分数≥3：18.8％vs 27.0％，p <0.001），较早接受了预防（57.2％vs 45.7％≤48小时，p <0.001），并且在多4小时（19.9％比13.1％，p <0.001）。此外，接受普通肝素的患者脑干和小脑病变发生率较高（9.5％vs 6.2％，p = 0.004），蛛网膜下腔出血（39.1％vs 33.2％，p = 0.003），硬膜下血肿（51.9％vs 35.4％，p < 0.001）和硬膜外血肿（14.2％对9.7％，p = 0.001；表1）。

在儿科医院接受治疗的患者更有可能接受普通肝素（12.9％vs 9.0％，p <0.001），而在成人医院接受治疗的患者更有可能接受低分子肝素（47.1％vs 36.4％，p <0.001）。

如“方法”中所述，两组之间的生存预测指标存在偏差。在2479例患者中，有1090例患者被正确匹配，因此被纳入最终队列（普通肝素组：545例，低分子肝素组：545例）。表2总结了PSM后队列的人口统计学和伤害特征。PSM后，两组之间在年龄（16.0±2.9 vs 15.9±3.0岁，p = 0.102），性别（女性：30.3％vs 32.8％，p = 0.397），中位GCS评分（9 [IQR 3-15] vs 9 [IQR 3-15]，p = 0.679），ISS中位数（22 [IQR 17-33] vs 22 [IQR [16–33]，p = 0.768），不同身体部位的AIS评分，预防开始时间（≤48小时：49.5％vs 50.5％，p = 0.809），入院4小时内输注洗涤红细胞（16.1％vs 16.1％，p = 0.99）和头部受伤的类型。

PSM（propensity score matching）后，接受普通肝素的患者发生VTE的可能性更高（5.1％比2.9％，p = 0.032；表3）。在普通肝素组中，有6例患者发展为PE，有24例发展为DVT，而低分子肝素组分别为2例和16例。此外，普通肝素组患者的院内死亡率略高（4.6％比2.6％，p = 0.041）。预防开始后，普通肝素普通肝素6例患者返回手术室进行第二次开颅手术，而低分子肝素组中有3例患者。

小儿脑外伤患者治疗过程中，低分子肝素似乎比普通肝素更有效地预防VTE。有必要进行大型的多中心前瞻性研究，以证实小儿脑外伤患者中低分子肝素优于普通肝素。此外，对小儿患者的VTE预防结局仍未充分研究。因此，需要专门的研究来评估这一人群。

对于单独脑外伤或多发性脑外伤患者，小儿人群中没有预防性的VTE预防药指南。东方创伤外科协会建议在15岁以上的儿童中使用低分子肝素代替普通肝素根据目前成人的临床实践并根据成人创伤人群的经验数据推算其年龄。本研究首次证明了低分子肝素在儿科脑外伤人群中预防药物性VTE的有效性。本研究发现表明，与普通肝素相比，低分子肝素的预防与血栓栓塞并发症的发生相关。

其他研究低分子肝素在成人颅脑损伤患者中的有效性的研究表明，与普通肝素相比，低分子量肝素的预防与生存率高，血栓栓塞并发症发生率低相关。研究表明，低分子肝素在预防DVT和PE方面比普通肝素更安全，更有效。历史上，由于低分子肝素的半衰期短，可逆性好以及对低分子肝素出血进展的担忧，因此医师通常更喜欢普通肝素。最近的一项随机对照试验表明，低分子肝素后脑外伤的进展速度与普通肝素相当，支持其预防VTE的安全性。儿科患者队列研究中低分子肝素的安全性也得到了评估，其结果与成人患者相当。本研究结果还表明年龄和所用预防剂之间存在相关性，年轻患者更容易接受普通肝素（图1）。此外，普通肝素在儿科医院更常见，而低分子肝素在成人医院更常见。这些差异可能是由于药物偏爱所致，因为低分子肝素被认为对5岁以下儿童的剂量反应分布不太一致。低分子肝素的优势包括更少的静脉穿刺，用于管理和监测以及易于维持治疗性抗凝药，可能会超过与其使用相关的潜在弊端。

除了缺乏有关使用哪种药物的数据外，很少有文献评估儿童脑外伤患者的总体VTE预防效果。Leeper等描述了在三级医疗中心受伤的小儿患者10年内VTE的发生率。纳入的患者中有一半患有头部受伤，并且脑外伤被证明是VTE的独立危险因素。作者还显示，小儿ICU患者在住院期间发展为DVT的比例为8.9％。在儿科创伤人群中检查VTE预防的研究主要集中在确定可以从药物预防中受益的高危患者以及回顾当前的临床实践。年龄较大（> 15岁），颅脑损伤，急性外伤性凝血病，中央静脉导管的存在以及较高的ISS被证明是VTE的重要独立预测因素。已经开发出临床决策工具以确定可从早期预防中受益的高风险患者，从而可能减轻该疾病的长期后遗症。

文献中有证据表明低分子肝素可能具有神经保护作用。低分子肝素可以减少白细胞向受伤的大脑的募集，减少可见的微血管通透性和水肿。此外，低分子肝素可以减少脑挫伤，脑部炎症和水肿，甚至可以改善脑外伤大鼠模型的功能结局。尽管这种关系可能不会直接转化为儿科人群，但应在进一步的研究中探讨这一解释，因为它可能为减轻脑外伤后继发性脑损伤提供了另一种治疗策略。