呼吸驱动的决定因素

     呼吸是由位于脑干中的神经元群的节律性放电产生的，该节律性放电产生指向呼吸肌的神经信号，以产生吸气作用和潮式呼吸。在人类中，呼吸中枢的兴奋需要来自两个来源的补充兴奋性输入：化学感觉或“自发性”输入和下降或“行为”输入。

    化学感觉输入是由中枢和外周化学感受器的传入介导的反馈反射，目的在于使动脉二氧化碳分压（PaCO2）和pH的波动最小化并纠正低氧血症。位于延髓腹侧表面的中央化学感受器通过调节通气量以稳定CO2分压水平机制是：PaCO2的增加，通过降低脑脊液的pH值，调剂呼吸节律及幅度,导致分钟通气量呈线性增加，直至几分钟后达到稳态。位于颈动脉体的外周化学感受器通过改变中央化学感受器的敏感性和阈值来刺激呼吸，特别是对PaCO2和pH的改变以及对低氧血症的反应更快更强烈。下降的输入是大脑皮质中枢的前反馈通路，负责复杂运动中呼吸模式的适应性变化。

     在清醒的健康受试者中，化学感应和中枢输入均活跃。实际上，人为诱发的低碳酸血症（完全的机械通气）不会消除呼吸驱动力。另外，呼吸节律受到来自边缘系统信号的调节，从而响应于认知和情感等因素，包括疼痛和焦虑,并改变了呼吸模式。

     在生理研究中，通过测量每分钟通气量的升高来评估受试者对PaCO2升高的反应。在这种情况下，存在两条曲线：“大脑曲线”，描述给定PaCO2时中中枢呼吸驱动所要求的分钟通气量；以及“通气曲线”，它描述了给定PaCO2对应受试者的实际分钟通气量。在健康患者中，大脑曲线与通气曲线重合。PaCO2水平和相应的分钟通气量呈线性关系，其斜率代表中枢呼吸驱动的水平。实际的平衡点将在该中枢驱动力与代谢双曲线之间的交点处，相反，对于给定水平的代谢CO2产生和死腔量，通气与由此产生的PaCO2之间的关系（图1a）。

图1.健康和ARDS中的代谢双曲线，大脑和通气曲线。对于给定的代谢CO2产生水平和死空间，代谢双曲线是通气与产生的PaCO2之间的关系。死腔增加或二氧化碳蓄积将使双曲线向上移动。通气曲线描述了改变PaCO2对分钟通气量的实际影响。由于呼吸负荷增加和肌肉无力，ARDS可使通气曲线向右移动（尽管PaCO2较高，但通气时间较低）。最后，大脑曲线（也称为“控制器曲线”，“ CO2敏感性曲线”或“通气增益曲线”）描述了对于给定PaCO2的神经呼吸驱动理论上要求的分钟通气量。在ARDS期间，由于多种并发的病理状况，包括酸中毒，发炎等，这种状况向左移动（尽管PaCO2降低，但分钟通气量更高）。a在健康方面，大脑和通气曲线重叠，通气反应（即PaCO2变化引起的分钟通气变化）反映了神经呼吸驱动力。b在ARDS中，由于死腔（0.5）和VCO2（250 ml / min）的增加，代谢双曲线向上移动。列出的是导致大脑和通气曲线向相反的方向移动并发散的因素。

   在ARDS患者中，大脑曲线、通气曲线和代谢双曲线都可能改变：死腔的增加和代谢产生的CO2使代谢双曲线向上移动，这意味着在给定的分钟通气下PaCO2高于正常值。大脑曲线和通气曲线的斜率和位置沿相反的方向改变（图1b）。

   在ARDS患者中，肺间质和肺泡水肿导致肺内分流和死腔增加，并且由于肺泡塌陷（所谓的“婴儿肺”）而导致功能肺容积减小。在全身性炎症很常见，并且肺外器官功能障碍经常发生（图2）。

   肺组织中还含有机械感受器(肺牵张感受器)：缓慢适应性受体（SARs）是由肺膨胀激活的拉伸受体，可抑制大鼠中枢化学感受器（例如在Hering-Breuer反射期间），从而终止吸气。尽管清醒的人的呼吸行为控制可能会抑制Hering-Breuer反射，但来自肺部机械感受器的抑制性输入减少会促进ARDS的吸气量进一步增加。确实，随着ARDS的发展，机械感受器的激活似乎减少，而通过增加呼气末正压（PEEP）可能会导致这种作用的增加。这可能是高PEEP降低ARDS自发呼吸作用的机制之一。通过上述每种机制对呼吸中枢的刺激都会增加大脑曲线的斜率，并向左移动。肺和胸壁顺应性的降低会增加弹性负荷，并可能改变力量与膈肌偏移之间的神经机械感耦合。结果是通气曲线的斜率降低，PaCO2升高，这引起了中枢呼吸驱动的刺激以及大脑与通气曲线之间的分离（图3）。

   疼痛，焦虑和不适在ARDS患者中很常见，并且都会影响呼吸驱动。情绪反应可能会影响大脑曲线，而与患者的新陈代谢需求无关：焦虑和恐惧通过前脑，边缘和皮质结构以及下丘脑起作用，处理来自外部环境的信息并直接刺激延髓呼吸运动神经元 。疼痛通过行为反应和对延髓呼吸中枢的直接反射来影响呼吸驱动。另一方面，使用镇静剂可能会减少中枢呼吸驱动力。

   在接受机械通气的ARDS患者中，患者与呼吸机之间的不同步是驱动力的另一个决定因素.这种不同步可能会增加呼吸驱动力，因为它们会引起不适并增加呼吸负荷。机械的时通气吸气时间和持续时间与自主驱动的吸气时间之间的不匹配会加重辅助通气期间的呼吸肌肉负荷.此外，由于呼吸频率高，在ARDS进行保护性通气时可能会出现气体滞留现象，这可能会导致额外的吸气负荷和延迟的触发，两者都会增加驱动力。值得注意的是，肺损伤越严重，吸气强度就越高，这反映了中枢呼吸驱动激活的增强。

如何在床边评估呼吸驱动

    第一,神经输出的评估（膈肌电活动）；第二，呼吸努力的评估，通过呼吸肌收缩舒张引起的压力变化（即胸膜腔压力波动或P0.1）来评估；第三，通气反应的评估，由潮气量和呼吸频率（呼吸模式）反映（表1）。

    膈肌的电活动（EAdi）反映了横膈膜的神经电活动，反映了呼吸中枢向膈肌的神经输出，但前提是神经肌肉传递和肌肉兴奋性保持不变。潮气量（Vt）与EAdi之比代表横膈膜的中枢通气效率：由于横膈膜功能障碍或呼吸力学受损，Vt / EAdi比率低表明中枢呼吸驱动与通气反应之间的分离。EAdi监视仅评估横膈膜的电活动。然而，由于呼吸负荷和肌肉容量之间的不匹配以及呼气时间的缩短，补充辅助吸气和呼气肌肉是中枢呼吸驱动增加的有力指标。因此，可以整合外呼吸肌的肌电图和EAdi监测来全面评估中暑呼吸驱动力。

   基于呼吸肌产生的压力的指标，食道压力波动（ΔPes）和呼吸肌压力（Pmus），可以可靠地量化由中枢呼吸驱动决定的吸气量。由呼吸肌产生的压力（Pmus）计算为胸壁的静态后坐力与ΔPes之间的差。Pmus值高于10 cmH2O可能表明需要付出很大努力。由吸气的最初0.1 s期间发生的阻塞引起的负气道压力，通常称为P0.1，通常用作呼吸驱动的指标。在健康受试者中，P0.1在0.5至1.5 cmH2O之间变化。持续高于3-4 cmH2O的P0.1值表示较高的神经呼吸驱动力和较高的呼吸功.P0.1取决于神经肌肉传递的完整性。但是，与其他基于呼吸努力的指标相比，它不受呼吸肌力量适度降低的影响，因此，即使在肌无力患者中，也代表了可靠的呼吸驱动指标。

     呼吸模式作为呼吸驱动的替代物的解释在ARDS患者中具有挑战性。在健康受试者中，通气需求的增加,是通过通气时间延长，最初会增加Vt,从而导致高的平均吸气流量（Vt / Ti），并反映出较高的驱动力。同样，ARDS自主呼吸患者的高Vt（和高Vt / Ti）表明无创和有创机械通气期间呼吸驱动危险增加。只有当呼吸驱动比正常情况高三到四倍时才会出现呼吸频率增加，这个可以通过升高的的Ti(吸气时间) / Ttot(呼吸周期)被检测到。然而，呼吸系统顺应性下降和肌肉无力可能限制了ARDS患者呼吸过程中Vt的升高。然后，中枢呼吸驱动的增加可能导致早期呼吸频率的增加，但是Ti降低,较高的浅呼吸指数（呼吸频率除以潮气量）可能表明呼吸驱动较高，而通气的需求却未得到满足。

    最后，由于机械负荷或代谢需求变化而导致的高呼吸驱动会导致呼吸的生理变异性降低。

    由于临床缺乏评估呼吸驱动的“金标准”，因此多级评估可能是最有用的方法。虽然更靠近大脑中心的测量值更可靠地反映了神经驱动力，但下游参数（即导致通气的肺容积和压力的幅度和变化率）提供了有关自发通气产生的肺压力大小的信息，即P-SILI的决定因素。呼吸困难是由负荷与肌肉容量之间的不平衡或运动输出与肺扩张之间的不平衡引起的。呼吸困难所涉及的复杂神经网络接收来自脑干和运动皮层的呼吸运动输出信息，以及来自肺和胸壁的化学感受器和机械感受器的多个感觉反馈。呼吸困难的感觉取决于

这种运动和感觉信息的整合，并且受情绪调节。因此，在床旁评估呼吸困难可以评估脑与通气曲线之间的距离。

ARDS患者中呼吸驱动异常的临床影响

   在ARDS患者中使用辅助通气模式可能具有减少镇静，改善血液动力学和保持呼吸肌功能的优势。然而，ARDS患者保持或恢复自主呼吸的适应症仍存在争议，因为如果无法控制呼吸驱动以及因此引起剧烈的自主呼吸，这会加重肺和膈肌损伤。

    由于增加的吸气努力而导致肺部损伤的机制是多种且互补的。吸气过程中的高跨肺压和较大的潮气量决定了肺部压力和损伤的增加。由于高吸气压力（例如双重触发）而导致的人机不同步也会导致高潮气量。即使在有保护性Vt和压力的情况下，实变的患肺，由于重力依赖区的肺不张局部的应力升高，仍可能发生局部损伤。另外，在呼吸机送气到达肺泡之前，重力依赖区从非依赖区吸入气体，由于膈肌肌收缩产生的胸膜压力降低幅度更大（即隐匿性Pendelluft摆动呼吸现象）。与控制通气相比，自发呼吸期间肺内的潮气量分布通常更均匀，但过分努力呼吸会导致通气异质性，过多的潮气量到达相关依赖区域。强制呼吸过程中增加的胸膜腔内负压力也会增加跨壁血管压力，由于增加的肺灌注和较低的肺泡压力而导致额外的肺水肿。

   从肺损伤的角度来看，关于在ARDS中早期使用神经肌肉阻滞剂的效果的研究存在争议，并且一些文章报道了自主呼吸的保持与控制通气相比对肺通气的有益作用。

    理想情况下，控制ARDS中的呼吸驱动应减少大脑曲线与通气曲线之间的分离。当可以通过增加通气反应来纠正激活的刺激时，可以认为高呼吸驱动是“适当的”。高碳酸血症和低氧血症就是这种情况。增加通气是纠正这些改变的生理反应。相反，通气反馈并不能改变增加ARDS中呼吸中枢活动的几种刺激。例如，炎症，疼痛和焦虑感会导致“不合适的”高呼吸运动。在适当的高度神经呼吸驱动的情况下，治疗应促进通气反应（例如通过增加通气支持）；另一方面，不适当的高呼吸驱动需要特殊治疗（例如抗焦虑药）。在ARDS的情况下，应始终监测其对肺部的影响，并应控制适当或不适当的高呼吸驱动，如果这会导致过度的肺部压力产生，从而增加P-SILI的风险。

     根据驱动力增加的根本原因和机制，可采用多种策略来调节ARDS患者的呼吸驱动力和/或呼吸努力（表2）。这些措施包括呼吸支持模式和参数设置，药物和非药物干预。

控制呼吸驱动的干预措施

  呼吸驱动力增加是急性呼吸衰竭的开始的标志，呼吸困难的急性发作是主要表现症状。现在建议的初始治疗方法可能包括各种形式的无创呼吸支持：鼻高流量（NHF），持续气道正压通气（CPAP）和无创正压通气（NIV）。这些选择可以通过各种机制直接调节呼吸驱动，从而产生相关的临床预后。

NHF可能会通过从上气道清除CO2，在减少吸气努力后并减少CO2的产生，改善氧合作用和改善动态肺顺应性来降低驱动力。

  CPAP可以通过气道正压改善氧合，优化氧输送和改善肺力学来调节驱动力。

  NIV可能通过几种机制降低呼吸驱动力：从吸气努力中释放呼吸肌肉，这也减少了CO2的产生；以及通过增加PEEP改善氧合作用和肺部力学。

  但是，可以通过竞争性生理效应来减轻这些效应。CPAP可能导致二氧化碳再进入呼吸循环并降低二氧化碳清除效率，从而减少对呼吸驱动的积极影响。在NIV期间，患者不耐受或漏气可能会导致间歇性面罩摘除并加剧人机不同步，继而可能因不适和睡眠中断而增加呼吸驱动力。最后，NIV通过在吸气时施加正压气道压力来减轻呼吸肌的负荷，这可能导致不变的肺压甚至升高，并导致额外的肺损伤。

   当采用有创机械通气时，通常在深度镇静的初始阶段，出现呼吸驱动力降低，有时还会出现一段时间的神经肌肉阻滞，从而消除了呼吸努力的作用。一旦辅助呼吸恢复，不受控制的高呼吸运动也可能恢复。在这种情况下，通气模式和设置的选择应旨在减少大脑和通气曲线之间分离，同时限制了额外肺损伤的风险。当通气反应对应于中枢呼吸驱动时，控制驱动对于肺部保护至关重要。另一方面，在大脑和通气曲线之间存在较大的分离时，即使在中枢呼吸驱动增加的情况下，也可以保持肺保护。但是，调整设置以减少这种分离可能会带来其他好处，例如改善呼吸困难和防止异常呼吸模式（例如快速浅呼吸）。

    最常用的辅助通风模式是压力/容积辅助控制和压力支持。在辅助控制过程中，以压力模式提供的更高的峰值吸气流量可能会更好地满足呼吸困难ARDS受试者的需求并减轻驱动力，但同时，高吸气驱动的存在可能会导致高潮气量，而不是肺-保护。另一方面，容量辅助控制可独立于患者的运动而精确控制潮气量和驱动经肺压，但是，高驱动力仍会产生隐匿性的呼吸摆动偏斜和局部过度膨胀.

    在PSV期间，诸如支持水平，PEEP和FiO2等简单设置可能会影响呼吸驱动。潜在的有益机制包括减轻呼吸肌的负担，改善机械性能和改善氧合作用。相反，当减少支持水平时，呼吸驱动力增加。但是，为了适应患者在PSV期间的呼吸驱动，不应容忍无保护的通气水平：当吸入平台压高于30 cmH2O，Vt高于6-8 ml / kg(理想体重)时，高水平的FiO2（例如> 80％）,切换回控制通气可能更安全和必需的。实际上，在这些模式下，当增加呼吸机的支力度时，驱动力会降低，但与此同时，Vt和吸气压力只会升高到安全阈值以下，这可能是由于保留了反射限制了肺体积。

    气道压力释放通气（APRV）是一种允许在两种压力水平（低和高）支持下的自发呼吸的模式。如果将APRV设置为较低的速率（10–12 bpm），并且吸气与呼气（I：E）的比例为1：1–1：0.8，则非同步强制性压力变化会产生机械呼吸，从而可以缓解患者的呼吸驱动力，也可用于估计自主呼吸产生的压力。

    重症监护病房患者通常使用可能引起呼吸抑制的药物进行类似镇静。但是，由于这些药物大多数与短期和长期不良反应有关，因此应尽量减少其使用并密切监测其影响。仅为了控制呼吸驱动而使用镇静剂或镇痛药可能是不利的。首先寻找导致呼吸驱动增加的主要原因，然后选择针对性的药物可能更合适。

    阿片类药物引起的呼吸抑制早已被认识。大剂量静脉使用阿片类药物会降低阿片耐受性受试者的吸气肌电活动。阿片类药物在重症监护病房中广泛用于模拟镇静，但只有很少的研究评估了它们对呼吸驱动的作用。在危重病人的辅助通气中，瑞芬太尼可降低呼吸频率并增加呼气时间，而不会改变EAdi。这种作用有限的原因可能是与阿片类药物滥用者相比使用的剂量较低和/或重症患者的呼吸驱动增加。因此，阿片类药物可能在控制呼吸系统驱动和ARDS患者中P-SILI风险方面价值有限。

  静脉和吸入全身麻醉药均可降低呼吸驱动力，并已在插管ICU患者中进行了测试，丙泊酚比异氟烷或七氟醚显示出更明显的呼吸抑制作用。但是，要获得这种对呼吸驱动的显着镇静作用所需的镇静水平可能太深，导致无法在临床上接受。

  右美托咪定最近已成为清醒镇静的替代药物，具有减少谵妄发生的潜力。然而，与安慰剂相比，右美托咪定不会影响健康志愿者的高碳酸血症通气反应，也不会改变ICU患者的呼吸频率和气体交换。

      多项临床试验表明，苯二氮卓类药物与ICU患者的许多不良反应有关，可能不如其他镇静剂。在大多数患者中，使用苯二氮卓类药物抑制呼吸驱动可能不是最佳方法。

   最近的一项研究表明，在辅助通气期间，急性呼吸衰竭和不受控制的高呼吸驱动的患者，低剂量神经肌肉阻滞剂可使部分肌肉麻痹获得保护性潮气量和吸气压力。但是，重要的是要注意神经肌肉阻滞剂会引起呼吸驱动和肌肉效率之间连接的脱离，需要更好地评估和理解其对呼吸驱动和患者舒适度的影响。

   低氧血症患者控制呼吸驱动的未来发展可能与非药物干预措施有关，例如定向音乐治疗和体外二氧化碳清除装置（ECCO2R）。有研究描述了音乐节律与健康和ICU受试者的呼吸模式之间可能存在前馈相互作用：这产生了一个令人感兴趣的假说，即音乐可以充当呼吸驱动的调节剂，可能通过降低压力和焦虑和增加舒适感（即减少行为驱动力）。

   ECCO2R减少了必须通过肺部消除的CO2量：这并没有改变大脑的中枢驱动力，只会使代谢双曲线向下移动，从而降低了实际的PaCO2和较低的通气水平。对于从ARDS康复的稳定受试者，其大脑曲线的斜率不那么陡峭，而代谢双曲线更接近健康受试者，ECCO2R通过天然肺降低VCO2可使通气降至最低水平。在最严重的患者中，其呼吸驱动力极高，且代谢双曲线显着向上移动，如试验数据所示，通过ECCO2R减少通气的疗效应受到更大限制。而且，在非插管的ARDS患者中，ECCO2R使用相关并发症的负担太重，无法考虑使用其作为控制呼吸驱动的装置。随着技术的进步，ECCO2R系统变得越来越安全，效益比也提高了，ECCO2R可能成为控制呼吸驱动并避免ARDS患者进一步肺损伤的一种更具吸引力的方法。

    呼吸驱动可能代表了ARDS潜在和伴随的复杂病理生理机制的独特合成。较高的驱动力不仅可能与ARDS的严重程度有关，而且如果不加以妥善处理，可能会导致肺和膈肌损伤。因此，对于ICU医师而言，对呼吸驱动的监控以及能够将其作用限制在生理范围内的干预措施，应该是ICU医生治疗ARDS患者的首要任务。

个人简介

杨磊，上海华山医院虹桥院区ICU主治医师，华山医院抗新冠肺炎青年突击队第四纵队副队长、华山医院援鄂医疗队第四纵队临时团支部支委、虹桥院区ICU团支部书记。从事神经外科及神经重症专业十余年。