难治性癫痫持续状态的治疗是临床上的一个难题。来自美国密西根大学的Robert Silbergleit等进行一项RCT研究-ESETT，探讨左乙拉西坦、磷苯妥英和丙戊酸钠3种抗癫痫药对苯二氮卓类药物难治性癫痫持续状态的治疗效果，本文分析ESETT中不同年龄层患者的治疗反应，结果发表在2020.3的Lancet杂志。

【Chamberiain JM et al. Lancet. 2020. doi: 10.1016/s0140-6736(20)30611-5】

研究背景

癫痫持续状态(SE)是常见的神经系统急症之一，目前一线治疗为苯二氮卓类药物。ESETT（Established Status Epilepticus Treatment Trial）是一项多中心随机、双盲临床试验，探讨左乙拉西坦、磷苯妥英和丙戊酸钠3种抗癫痫药治疗苯二氮卓类药物难治性癫痫持续状态的安全性和有效性。

癫痫持续状态在儿童和成人中具有类似的病理生理机制，但由于潜在的病因不同及药理作用不同，儿童和成人对药物的治疗反应可能不同。本文为ESETT的一项扩展研究，比较<18岁，18-65岁和> 65岁三个年龄组患者的治疗反应。

研究方法

ESETT试验设计

注册编号：NCT01960075
研究地点：美国58家医院急诊科

研究对象：
    年龄≥2岁
    持续性抽搐发作，时间超过5分钟，接受了足够剂量的苯二氮卓类药物治疗仍未控制（持续或反复抽搐超过5min）
    末次苯二氮卓类药物治疗30min内

排除标准：
    妊娠
    中毒或缺氧导致癫痫
    外伤后癫痫
    已使用非苯二氮卓类药物治疗的患者

    有3个研究药物中任一个药物过敏病史

随机分配：使用贝叶斯自适应随机化方法进行随机分组，并根据年龄分层（<18岁，18-65岁和> 65岁）

分组：左乙拉西坦治疗组、磷苯妥英治疗组和丙戊酸钠治疗组

盲法：所有患者、研究者、研究工作人员、药剂师均不知道药物分组

主要有效性结局：药物输注1小时后无临床癫痫发作，意识水平改善，不需要使用其他抗癫痫药物治疗（包括气管插管时需要使用的药物）

主要安全性结局：致命性低血压或心律失常

次要安全性结局：
① 开始研究药物输注后60分钟内需要进行气管插管
② 开始研究药物输注后60分钟至12小时内发生急性癫痫发作
③ 研究期间任何时候的急性呼吸抑制
④ 死亡

主要结果分析：ITT法

研究结果

2015.11.3至2018.12.29，共招募478位患者，最终纳入462例：225名儿童（<18岁），186名成人（18-65岁）和51名老年人（> 65岁） 。左乙拉西坦治疗组175人，磷苯妥英组142人，丙戊酸钠组145人。各年龄组不同治疗药物之间基线特征是平衡的，儿童组无诱因癫痫比例更高（表1）。

表1：各年龄层基线特征

左乙拉西坦治疗的有效性在儿童中为52%、成人44%、老年人37％；苯妥英治疗的有效性在儿童中为49%、成人46%、老人39.6%；丙戊酸钠治疗的有效性在儿童中为52%、成人46%、老年人47%。各年龄组中药物的主要安全性结局均未见明显差异。除儿童气管插管外，各年龄组中不同药物次要安全性结局未见明显差异。

图1：不同年龄段药物反应

表2：其他结局

研究结论

儿童、成年人和老年人癫痫持续状态左乙拉西坦，苯妥英和丙戊酸钠的治疗效果类似，约有一半的患者治疗成功。三种药物中的任何一种均可作为苯二氮卓类难治性癫痫的首选二线药物。

讨论与阅读体会

ESETT是有关癫痫持续状态二线药物选择的一项RCT实验，主要结果发表在2019.12的NEJM杂志，本研究在ESETT的基础上扩大了儿童患者的样本量，评估不同年龄组对磷苯妥英，左乙拉西坦和丙戊酸钠的疗效和安全性，提示不同年龄段对三种药物的治疗反应是类似的。

本研究中各年龄组的主要安全性结局无统计学差异。但既往报道磷苯妥英与心动过缓和低血压有关，特别是在老年人中。本研究中磷苯妥英组儿童气管插管率显着高于左乙拉西坦和丙戊酸钠组。但在本试验其他年龄组中未观察到这种效应，近期对比左乙拉西坦和苯妥英的临床试验EcLiPSE和ConSEPT中儿童组也无该现象，其他安全结局和与气管插管相关的不良事件（如呼吸抑制，意识水平下降或重症监护病房时长）也无差异。作者认为这是一个孤立且意外的发现，对临床决策的影响尚不明确。

近期多项有关癫痫持续状态二线治疗药物的RCT结果公布，包括ESETT（左乙拉西坦vs 磷苯妥英vs丙戊酸钠，N Engl J Med 2019;381: 2103-13）、EcLiPSE（左乙拉西坦vs苯妥英，Lancet 2019;393:2125-34）和ConSEPT（左乙拉西坦vs苯妥英，Lancet 2019; 393:2135-45），为SE的二线药物选择提供了高质量的证据。

足量苯二氮卓类药物治疗：
① 对于体重≥32kg的成人和儿童，地西泮10 mg iv，劳拉西泮 4 mg iv或咪达唑仑10 mg iv/im
② 对于体重＜32公斤的儿童，地西泮 0·3 mg / kg iv，劳拉西泮 0·1 mg / kg iv，或咪达唑仑0·3 mg / kg im或0·2 mg / kg iv
左乙拉西坦：60mg/kg（最大4500mg）缓慢推注超过10min
磷苯妥英：20mg PE/kg（最大1500 mg PE）(PE: phenytoin equivalents) 缓慢推注超过10min
丙戊酸钠：40mg/kg（最大3000mg）缓慢推注超过10min

临床癫痫发作定义为临床观察到局灶性或全身性强直-阵挛性运动，眼球震颤或节律性眼球运动或全身性或节段性肌阵挛。
意识水平改善定义为可疼痛定位、遵嘱或言语应答。
致命性心律失常定义为尽管降低了研究药物的输注速度仍持续存在的任何心律失常，并且需要胸外按压，起搏，除颤或使用抗心律失常药物治疗。
呼吸抑制定义为通气或氧合障碍，需要进行气管插管和机械通气，不包括因意识水平下降需要气道保护而进行插管。
研究药物开始输注后60分钟内需要气管插管，包括为了支持呼吸或保护气道而放置或尝试建立安全气道的措施（口插管，鼻插管，环甲膜穿刺或气管切开术）。