凋亡是脑出血（ICH）后继发性脑损伤过程中一种重要的细胞死亡形式，半胱天冬酶3（caspase-3）是凋亡过程中最关键的执行蛋白。尽管在ICH动物模型中，有关caspase-3的研究被广泛报道，但有关的临床研究十分少见。Su等人在2017年报道，基底节脑出血患者血清caspase-3水平与晚期死亡率(6个月)有关。Leonardo Lorente等人进一步探讨了血清caspase-3水平是否与其他部位脑出血患者的早期死亡率(30天)存在相关性，相关结果发表在2020年6月的《Neurocritical Care》上。

文献地址: org/10.1007/s12028-020-01012-3

       细胞凋亡参与ICH继发性损伤的病理生理过程，可分为外源性途径（细胞表面的死亡受体介导）和内源性途径（线粒体通透性增加介导）。caspase-3作为凋亡执行分子，被上述两种途径激活进而执行凋亡进程。研究表明，严重自发性脑出血患者术中留取的脑组织中caspase-3水平较正常脑组织明显升高。另有研究发现，基底节脑出血患者血清caspase-3水平与6个月死亡率相关。本研究在此基础上，进一步采集了患者入院第1、4、8天血清，以探讨血清caspase-3水平是否与sICH患者早期死亡率（30天）有关。

       这是一项多中心、前瞻性、观察性研究，数据来源于2009-2012年西班牙6所医院重症监护单元收治的患者。纳入严重的幕上自发性颅内出血患者（GCS评分<9分），排除以下患者：脑梗死出血转化、外伤性脑出血、年龄<18岁、妊娠、原发性脑室出血、幕下出血、动脉瘤、动静脉畸形、抗凝药或溶栓引起的脑出血。收集患者入院第1、4、8天血清，-80℃保存待测，采用商品化人Caspase-3 ELISA试剂盒（BlueGene Biotech）检测血清caspase-3含量。采用受试工作者曲线（ROC）评估血清caspase-3预测患者30天死亡的能力；采用多因素logistic回归分析明确血清caspase-3>0.167 ng/mL是否与30天死亡独立相关；采用Kaplan–Meier生存曲线评估血清caspase-3水平是否影响30天死亡率。

       与30天存活组相比，死亡组的患者平均年龄更大、血糖值更高、APACHE Ⅱ评分更高、ICH评分更高、血肿体积更大、中线移位更明显、GCS评分更低。此外，死亡组第1、4和8天血清caspase-3水平均较存活组明显升高（p值均<0.001)。

     ROC分析结果显示，血清caspase-3预测患者30天死亡的AUC为0.88 (95%CI=0.80–93%; p <0.001)。第1天caspase 3水平预测死亡的最佳截断值为0.167 ng/mL，敏感度为77% (64-88%)，特异度为89% (79–96%)，阳性似然比为7.1 (3.5–14.4)，阴性似然比为0.3 (0.2–0.4)，阳性预测值为85%(74–92%)，阴性预测值为83% (74–89%)。

      Kaplan-Meier生存分析结果显示，血清caspase-3>0.167 ng/mL的患者30天死亡风险增加(HR= 13.1, 95%CI=7.02-24.63, p<0.001)。多因素logistic回归分析显示，在校正年龄、GCS评分、出血量、中线移位、早期血肿清除和血糖因素后，血清caspase-3>0.167 ng/mL仍与患者30天死亡相关（OR=47.007, 95%CI=4.838–456.727, p=0.001）。

Table 1. 自发性脑出血患者30天存活与非存活患者的基线资料

Table 2. 多元logistic回归分析预测30天死亡（64例存活，53未存活）

Figure 1. 存活和非存活患者在第1、4和8天的血清caspase-3水平

Figure 2. 血清caspase-3水平预测30天死亡的ROC曲线分析

Figure 3. 以血清caspase-3>0.167 ng/ml为界绘制30天生存曲线

       严重幕上脑出血患者血清caspase-3水平与30天死亡率有关。与存活组相比，未存活组患者发病1周内血清caspase-3水平明显升高。

      Sun等人在2017年报道，基底节出血且未行手术清除血肿的患者血清caspase-3水平与远期死亡率有关。本文对上述研究进行了有益补充，探讨了重型幕上ICH患者血清caspase-3水平与近期死亡率的相关性。结果显示，在校正年龄、GCS评分、出血量、中线移位、早期血肿清除和血糖因素后，血清caspase-3>0.167 ng/mL仍与30天死亡率相关（OR=47.007, p=0.001）。相似结果在创伤性脑损伤和脑梗死患者中也得到验证，表明高血清caspase-3水平能够提示急性脑损伤患者早期死亡的风险增加。尽管如此，高血清caspase-3水平并非是导致患者死亡的原因，仅代表可能与脑内高凋亡水平有关。此外，解读本文数据时需考虑以下局限性：样本量较小；未检测脑脊液和术中损伤区脑组织的caspase-3水平；不同中心关于手术治疗的指针、时机和类型并不统一。