亚专科
Savino Spadaro教授等为探讨动静脉氧分压差是否能个体化指导患者输血从而使其受益，开展一项前瞻性观察性研究，其结果发表在2020年4月的《Critical Care》上。 Crit Care. 2020 Apr 20;24(1):160. doi: 10.1186/s13054-020-2827-5. 研究背景 ICU决定是否给贫血输血是个具有挑战性，应始终考虑贫血风险和输血细胞悬液（RBC）潜在风险之间的平衡。重症患者中，总体耗氧量（VO2）增加，如在合并有贫血会引起组织氧合障碍导致不良预后，包括呼吸机脱机困难、急性肾功能不全（AKI）、病死率增加。而输血也有一些明确的不良反应，包括输血相关感染、输血相关肺损伤（TRALI）、输血相关循环过负荷（TACO）和获得性免疫抑制。 超过1/4的重症患者在ICU会接受输血，目的在于增加整体氧输送量（DO2）并降低DO2/VO2比值。临床指南推荐采用限制性输血策略，即Hb<7g/dl予输血。但目前指南仍仅针对ICU患者，在其他亚组病例中，最佳的输血策略仍未明确。比如心血管患者输血阈值可考虑8g/dl，甚至9g/dl或更高。这些指南参考的几项RCT研究结果显示，和限制性输血策略相比，自由输血策略（保持Hb>9-10g/dl）在不同的人群中没有临床益处。但输血的依据不仅限于Hb浓度，因为最佳DO2因人而异，即便同一个人身上因为不同的时间而不同。这些因素导致全球输血实践差异较大，输血的平均阈值高于指南推荐。 有研究者提出，混合静脉血氧饱和度（SvO2）反应了VO2和DO2之间的平衡，可作为危重症患者的输血参考。我们假设动静脉血氧分压差（A-V O2diff， DO2/VO2比值的替代指标）较大者可能比A-V O2diff低者获益更多，后者可能会避免输血。因此，本观察性研究目的：根据A-V O2diff寻找合适输血目标人群，是否可降低非急性失血的危重症患者病死率、改善脏器功能障碍。 研究方法 研究对象 该前瞻性观察性研究于2017-1-1至2018-10-1在意大利Ferrara医院的ICU中开展，纳入非失血、入ICU72h内Hb在7-10g/dl（无论输血与否）成年患者。排除年龄<18岁、急性失血、孕妇、没有中心静脉导管/中心静脉导管留置在股静脉的患者，如研究期间反复入ICU则不再重复纳入。 输血政策 1）Hb目标7-10g/dl 2）除了Hb外，临床认为输血合理的情况 3）1个单位输血策略 4）采取“先进先出”政策（输血库存中保存时间最长的最先使用），以最大程度地减少血液浪费 保存：RBC输血包在平均温度4±2°C的盐水，腺嘌呤，葡萄糖，甘露醇（SAGM）添加剂溶液中存储长达42天，且根据本院的政策，所有的RBC均是去白细胞的RBC。 定义 慢性贫血：既往有贫血和/或既往实验室检查中Hct和Hb下降。 AKI：按KDIGO指南标准，48h内血肌酐升高0.3mg/dl，7d内血肌酐升至基线的1.5倍，或尿量<0.5ml/kg/h持续6h。 慢性肾功能不全：依据KDIGO诊断标准 数据收集 入院时SAPS（简化急性生理评分），纳入研究（即Hb在7-10g/dl）时人口统计学数据、临床数据（包括心率、动脉压、GCS评分、RASS评分），纳入研究后5d内SOFA（器官功能衰竭）评分。纳入研究时行常规行动静脉血气分析和查血，当日决定是否输血。每日至少检测一次Hb，至少检测5天，入组5天内记录RBC输注情况。 入组当日计算A-V O2diff： CaO2=SaO2×Hb×1.39+（PaO2×0.031） CcvO2=ScvO2×Hb×1.39×（PcvO2×0.031） 氧摄取分数（O2ER）=（ CaO2− CcvO2）/CaO2 根据中位A-V O2diff将患者分为高A-V O2diff组（>中位数）和低A-V O2diff组（≤中位数） 将病人分为合理输血组（ A-V O2diff高输血， A-V O2diff低不输血）、不合理输血组（ A-V O2diff低输血， A-V O2diff高不输血），不输血组（纳入当天未输血）。 研究结果指标 主要结果：90天病死率 次要结果：AKI发生率、ICU住院时间、入组28天内机械通气脱机、停升压药天数、入组5天内SOFA评分变化（每日记录最差值）、每日Hb 样本量计算 样本量计算是根据一个大会摘要中的预备研究，合理输血/不合理输血比值为1.38，不合理输血组病死率35%，合理组17%。因此算出我们应招募148例患者，两组间90天病死率18%的差异检测效能在80%，𝛂误差在5%。如考虑20%失访率及合理/不合理输血率的变化，我们至少应纳入175例患者。 统计方法 正态分布性数据行Shapiro-Wilk正态检验，数据用平均值±标准差或中位数（四分位距）表示。正态分布数据用非配对t检验，非正态分布数据用Mann-Whitney U检验。ROC曲线用于分析 A-V O2diff来预测各组90天病死率，约登指数确定最佳的 A-V O2diff阈值。分别用重复测量方差分析/Friedman’s等级分析来对正态分布变量和非正态分布变量进行分析。当进行多个参数比较时，实用Bonferroni事后程序来调整p值；分析两组间（根据A-V O2diff四分位数分为输血合理和不合理组）的病死率。多因素Logistic回归模型分析病死率的预测因素，单变量分析中p≤0.10的所有变量作为协变量纳入模型。最后，实用cox比例风险回归模型来计算90天病死率的风险比（HRs）。ICU住院天数分析只在出院后存活患者中分析。 做了4个事后分析：第1，分析入组5天内没有肾脏SOFA评分变化了；第2，确定预测输血和非输血人群病死率的A-V O2diff阈值；第3，将A-V O2diff作为是否输血的生理指标，并与ScvO2和O2ER等其他氧气衍生参数做对比。为此，将A-V O2diff 和ScvO2和O2ER指导下的合理和不合理输血策略下90天病死率的ROC曲线下面积进行对比；第4，对于入组5天内Hb≤10g/dl患者，我们每天评估是否合理输血，比较幸存者和非幸存者中合理输血的比例，对比输血患者中合理和不合理的比例。应用SPSS windows25.0版进行统计分析，𝑝<0.05认为有统计学差异 研究结果 01 纳入患者 212纳入筛选，177例符合入组标准，最常见的入ICU诊断是脓毒血症/脓毒血症性休克（58例，33%）、呼吸衰竭（50例，28%），见表1。 A-V O2diff中位数3.7ml，用此标准时96例（54%）可合理输血，81例（46%）输血将属不合理。达到合理输血标准的患者的输血率是50%（48/96），未达输血标准的患者的输血率58%（47/81）（𝑝=0.36） 输血前最低Hb8.3±0.7（7.0-9.8）g/dl，输血后第1个Hb9.0±0.7（7.7-11.3）g/dl。研究期间合理输血和不合理输血组Hb没有差异，两组在入组时CaO2和既往有慢性贫血病史的患者比例没有差异，见表1。 表1.患者人口学特征 02 90天病死率 90天病死率为33%（59/177），输血组（31/95，33%）和非输血组（28/82，34%）类似（ 𝑝=0.87） 。幸存者和非幸存组RBC输血比例没有统计学差异。合理输血组病死率更低（23/96，24% vs 36/82，44%；OR=0.39（95%CI 0.21-0.75）， 𝑝=0.004），这在需要输血组中更为明显（病死率分别为8/48，17% vs 23/47，49%，𝑝=0.001），见图1。合理输血组病死率更低在不同Hb水平亚组间也得到了验证。 单因素分析中，入院时SAPSII评分更高，RBC分布容积（RDW）、乳酸水平和90天病死率相关，但多因素矫正后无统计学差异（表2）。多因素矫正的Cox回归分析显示使用合理的输血策略是90天病死率低的独立保护性因素（HR 0.51，95%CI 0.30-0.89， 𝑝=0.01）（表2，图2）。A-V O2diff和非输血患者90天病死率相关（OR=1.5，95%CI 1.02-2.20，𝑝=0.04），且多因素分析也证实。 所有未输血患者中，病死率随A-V O2diff四分位数下降，见图3。ROC分析示 A-V O2diff对输血（AUROC=0.656，最佳阈值3.6ml）和非输血患者（ AUROC=0.630，最佳阈值3.5ml）90天病死率有中度预测作用。 图1. 每组中输血和非输血患者的病死率 表2. 90天病死率的单因素和多因素分析 图2. 合理输血和不合理输血组90天病死率的Cox回归分析 图3.根据动静脉氧分压差（A-V O2diff）和O2ER四分位数决定输血与否的90天病死率 03 次要预后和事后分析 合理输血患者发生AKI更少（21/81 [26％]与13/96 [13％]；p = 0.06）。入组5天内，两组患者输血人数和输RBC数量相近。SOFA评分在合理输血人群中下降更快（p = 0.019）。为避免AKI和SOFA评分之间的相互影响，我们还分析了不包括肾脏相关评分的SOFA评分，合理输血和非合理输血组得出了相似的结果（p = 0.009） 病死率预测上， A-V O2diff优于ScvO2 （输血时AUROC = 0.489，非输血时AUROC = 0.440）和O2ER（输血时AUROC = 0.623，非输血AUROC = 0.619）。依据O2ER合理输血（中位数29%）和90天病死率低相关（OR0.44，95%CI 0.23-0.86， p = 0.02），而依据ScvO2合理输血却不相关（ OR0.60，95%CI 0.32-1.13， p = 0.11） 当我们使用最佳 A-V O2diff阈值值对人群进行分组，分别用ROC曲线而不是中位数预测死亡率（即输血患者为3.6 mL，非输血患者为3.5 mL）时，我们确定了94例患者合理输血，应用这些阈值时，90天死亡率和合理输血之间明确相关（HR 0.46 [95％CI 0.27-0.77]；p = 0.004）。 入组5天内， Hb浓度≤10 g / dL者：第2天有100例，第3天有97例，第4天有64例，第5天有64例。将Hb≤10 g / dL作为输血指征时，76例患者达输血标准，50例未达标准；死亡率分别为20％（15/76）和56％（28/50）（p <0.001） 研究结论 在贫血、非出血重症患者中， A-V O2diff较高的患者输血可能可改善90天死亡率和患病率。这些结果支持这样的假说，即应根据患者的氧气储量来进行个性化输血治疗。 讨论和感想 本研究的主要结果论是A-V O2diff可使危重症患者从输血中受益。A-V O2diff>3.7ml作为输血阈值可降低病死率、更快改善器官功能预后。给 A-V O2diff≤3.7ml者输血反而会增高病死率、提示输血对氧储备未受损患者有害。这也为将来研究提出方向，对没有氧储备受损患者，如能避免输注红细胞是否即能节约成本，又对临床有益。 很多专家认为输血指征不能仅限于Hb，但目前的指南Hb要求目标>7g/dl。有证据表明生理储备少者更容易发生贫血，个体需氧量的差异决定了不同人群对贫血耐受的差异，已有研究显示肿瘤危重症患者自由输血（Hb目标是>9g/dl）比限制性输血有益；血管手术的患者限制性输血会降低脑组织氧供、增加病死率，但对于APACEII评分<20分的55岁以下ICU人群，自由输血人群病死率更高。因此如何合理运用实验室参数（如Hb、A-V O2diff、ScvO2或O2ER等）来指导不同疾病状态下的个体进行输血支持仍是一个有待精进的科学问题。尤其是我们脑外科患者，大脑作为耗氧量很高的器官，其对DO2和VO2之间的不平衡特别敏感，对输RBC的精准把握可能给患者带来神经功能和预后的改善。 叶相如 华山医院神经重症住院医生，目前从事神经重症、气道管理、感染方向的临床及科研工作。
