文献荟萃_华山医院神经外科

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机械通气患者的抗生素雾化：从技术到临床转化研究所面临的挑战

作者:杨磊 2020.06.11

摘要

雾化的抗生素治疗直接针对气道和肺实质，导致局部高浓度和较低的全身毒性。实验和临床研究提供了在机械通气期间实施抗生素雾化吸入后肺局部浓度升高和快速杀灭细菌的证据。向感染的肺区域输送高浓度抗生素是实现高效雾化抗生素治疗的关键。然而，当前的非标准化临床实践，实施最佳雾化技术的困难以及缺乏可靠的临床数据限制了其广泛采用。

本综述总结了有创机械通气期间将雾化抗生素最佳的输送至肺实质的技术和临床限制。讨论抗生素雾化技术治疗呼吸机相关性肺炎的药代动力学和药效学。试验和临床药代动力学和药效学支持雾化抗生素的使用。但是与静脉治疗相比，其临床益处尚待证实。未来的研究应着眼于雾化实践和技术的不断改进。在扩大其临床用途之前，需要仔细设计大型III期随机临床试验，在目标人群中实施适当的治疗策略，以证明雾化抗生素在患者预后和减少耐药性方面的临床有效性。

背景

有效的抗微生物治疗需要在感染部位达到适当的药物浓度。在使用机械通气的重症患者中，静脉使用抗菌药物，由于药代动力学的变化和抗菌药物较差的肺组织渗透性，很难在感染部位达到适当的药物浓度。即使对于抗生素敏感性细菌性肺炎，其临床缓解率也低于60％。当涉及最小抑菌浓度（MIC）接近耐药性折点的细菌时，这种情况尤其具有挑战性。提高全身抗生素剂量会导致剂量相关毒性增加。雾化抗生素疗法直接作用于呼吸道和肺实质，从而导致增加局部浓度，因此潜在提高药效和最小化毒性。对于患有囊性纤维化的患者，维持静脉通路可能具有挑战性，并且经常因出现降低抗生素敏感性的细菌而发展为肺部感染，这些理论上的优势已导致大规模临床应用雾化抗生素治疗并改善了以患者为中心的结果。在危重患者进行机械通气的情况下，尽管在理论上可以治疗呼吸机相关性肺炎（VAP），但有关使用雾化药物的实际问题以及总体上缺乏可靠的临床数据限制了其广泛采用。

本综述总结了在有创机械通气过程中雾化抗生素向肺实质最佳递送的当前实际限制，以及由此产生的药代动力学和药效学。从最新的临床研究中获得的证据来看待当前的临床实践，以便更好地了解未来III期临床试验的相关性。

在机械通气期间优化雾化抗生素输送的实际限制向感染的肺区域输送高浓度抗生素是实现高效雾化抗生素治疗的关键。放置在雾化器中的抗生素剂量应考虑到大量的肺外药物沉积（即雾化器容器，呼吸机回路和气管导管内残留的抗生素量以及呼出颗粒）。实施不当可能导致高达97％的肺外沉积。需要考虑以下实际因素并予以优化。

粒径

允许远端肺部沉积的最佳颗粒空气动力学直径范围为0.5到3 µm。大于5 µm的颗粒会在呼吸机回路和大呼吸道中明显沉积。

雾化器

表（1）展示了现有雾化器的优缺点。喷射雾化器似乎比超声和振动筛孔雾化器传递抗生素的效率低。与超声雾化设备相比，振动筛孔雾化器似乎更具优势，因为其药物残留量较小，并且在雾化过程中药物的温度不会显着升高。

药物浓度

药物稀释和雾化器填充量会影响颗粒直径和药物输送。对于给定的剂量，用稀释溶液填充可以克服上述的残留体积问题。然而，稀释会增加雾化的持续时间，结果可能会出现抗生素稳定性问题。例如，稀释的多粘菌素甲磺酸钠（CMS）不稳定，其抗菌功效随时间而减弱。相反，高度浓缩或粘稠的溶液会增加颗粒大小，从而可能减少肺部沉积。与振动筛孔雾化器一起使用时，它也可能引起阻塞或损坏。

雾化器位置

在吸气和呼气期间连续雾化的雾化器应放置在吸气分支，Y管上游15-40厘米处。与Y管的最佳距离取决于偏流和回路部分。实际上，偏流在呼气过程中会将气雾冲刷到呼气管路中，从而导致气雾损失（图1）。

鉴于减少的呼气损失，呼吸驱动的雾化仅在吸气时发生，具有理论上的优势。因此，可以选择将喷雾器放置在靠近Y型件的位置。而且，与在呼吸机外部使用驱动气体相反，呼吸驱动的喷射雾化器可实现潮气量控制，这是应避免的做法。呼吸同步的振动筛孔雾化器目前正在研究中，它们可以克服当前喷射系统观察到的同步性差的问题。但是，呼吸同步是以增加治疗时间为代价的，并与在最佳条件下进行的连续雾化的直接比较也需要进一步的研究。

回路加湿和过滤

湿润的气体通过吸湿吸水增加了气雾剂颗粒的尺寸。同干燥的回路相比，加热加湿的回路的雾化效率已被证明是减弱的。由于热交换器和湿气交换器完全阻碍了气雾剂的输送，因此在雾化期间应将其除去。使用主动湿化器时，可以选择在雾化期间将其关闭。但是，湿度和温度的下降可能很慢，并且雾化的益处值得怀疑。减少雾化过程中湿度的有效方法是在雾化过程中使用专用的干式呼吸机回路。尽管雾化本身会产生某种形式的加湿作用，但是当雾化持续1小时以上时，应格外小心，以免损坏纤毛上皮和气管插管。

呼吸机设定

从理论上讲，需要层流低吸气流量以促进远端肺部气溶胶沉积。增强雾化功效呼吸机设置包括低呼吸频率，低吸气流量和增加的吸气时间。具有恒定低的吸气流量增大容量控制通气的功效，与压力控制通气（高峰流量，接着减流）。吸气末停顿可促进肺部气雾剂颗粒的沉降。呼吸机完全同步可以减少湍流并提高疗效。清醒患者对此类特定呼吸机设置的耐受性可能较差，应根据具体情况评估雾化过程中临时镇静的获益风险比。

这些实际的制约因素在进行临床试验以及最终在日常临床常规中大规模雾化抗生素治疗的可行性方面提出了很大的障碍。

药代动力学和药效学

抗生素治疗的功效取决于药代动力学和药效学标准。通过生物膜扩散不良的抗生素是适合雾化的候选药物，因为静脉内输注会导致低其在肺内浓度。事实上，静脉输注妥布霉素7-10 mg / kg后，在肺上皮内衬液（ELF）中检测到了低的药物浓度。即使当静脉输注阿米卡星剂量增加至25-30mg/kg，也很少达到目标浓度。类似地，对于多粘菌素，几个研究已经显示缺乏粘菌素静脉使用时的肺组织渗透浓度。但是，这个问题仍然存在争议。Markou等分别在静脉注射CMS的4天和12天后，在两名患者肺ELF中检测到粘菌素。应该指出CMS和粘菌素的药理复杂性。CMS在体内生理条件下被水解成32种不同的化合物，其中粘菌素A和粘菌素B占混合物的85％，并发挥了大部分抗菌活性。CMS本身没有抗菌活性。因此，难以阐释CMS输注或雾化后粘菌素形成和吸收的动力学。

从药效学的角度来看，氨基糖苷类和粘菌素是浓度依赖性抗生素，具有抗生素后效应（PAE）。它们特别适合雾化，因为可以预料到肺内高浓度，并且每天只需要给药1至3次。时间依赖性抗生素（例如β-内酰胺类或糖肽类）要求在整个给药间隔中将药物浓度保持在MIC之上，因此需要连续的或密切重复给药，这可能会限制这类药物的雾化使用中的临床可行性。

静脉输注CMS和氨基糖苷导致的相关肾毒性代表了其雾化使用的另一原理。鉴于缺乏已证实的益处和增加的肾毒性，最近的Cochrane系统评价不鼓励将静脉内氨基糖苷与β-内酰胺类抗生素联合用于治疗败血症。因此，亲水性药物（如氨基糖苷，多粘菌素和糖肽）的雾化呈现出良好的药代动力学特征，并且潜在地降低了肾毒性。

   这些理论上有利的药代动力学和药效学特征概述于图2中。 关于阿米卡星和粘菌素优化雾化技术已在试验和临床研究中得到了证明。

有利的肺药代动力学的试验证据

    研究了45mg / kg / 24 h雾化阿米卡星在因大肠杆菌引起VAP幼猪中的作用。在被感染的肺实质中测得的阿米卡星浓度显着高于MIC，比静脉输注后高3–30倍。肾功能正常的幼猪在三天内未观察到肺或全身蓄积。研究了8 mg / kg / 12 h雾化CMS在铜绿假单胞菌引起的VAP幼猪中的作用。受感染的肺实质中的峰值浓度显着高于MIC。在一个试验性绵羊模型中，静脉输注CMS后ELF中没有可量化的粘菌素，而雾化后测得的ELF粘菌素浓度较高。相比于静脉用药，雾化使用改善了此类药物的杀菌作用。

这些实验研究证明了大剂量雾化后肺实质抗生素浓度很高，并实施了优化技术，为临床药代动力学研究奠定了基础。

有利的肺部药代动力学的临床证据

最近研究显示在健康肺的患者中，雾化剂量的10-15％沉积在肺部。尽管观察到肺内浓度水平存在很大异质性以及近端占主体的沉积模式，但这种输送水平与肺中的高药物浓度相容。

在VAP患者中，雾化的丁胺卡那霉素（400 mg / 12 h）的肺ELF浓度中位数比最大血清浓度高100倍。同样Niederman等发现在雾化阿米卡星（400 mg / 12 h）后，对患有VAP的患者的气管抽吸物中测出了很高的阿米卡星浓度。在两个研究中中，使用与吸气同步的振动筛孔喷雾器; 患者在压力控制或容量控制模式下通气，并在雾化过程中进行加热加湿。尽管仅使用了部分优化的雾化技术，并且与实验数据相比阿米卡星剂量相对较低，但鉴于使用了特定的同步装置，仍有可能将大量的阿米卡星输送至肺部；而且全身吸收仍然很低。另一组在VAP患者中测试了小剂量阿米卡星（100–500 mg）和磷霉素（40–200 mg）的组合雾化。尽管将连续运行的振动筛孔雾化器放置在呼吸机回路最佳位置中，但呼吸机设置不受控制。同样，即使接受最低阿米卡星剂量的患者，其支气管分泌物中的抗生素浓度也很高（药物浓度超过5000 µg / mL，相当于血清峰值浓度的40倍）。Peticollin等人在VAP患者中使用更高剂量的丁胺卡那霉素和不同的雾化器。研究显示高达60 mg / kg的雾化剂量是安全的，因为血清药物浓度低于静脉内注射标准剂量后观察到的水平。在这项研究中，血清药物浓度的患者间和患者内药代动力学差异非常高。同样，在患者间也观察到了阿米卡星肺部浓度的高差异性。

在VAP或呼吸机相关性气管支气管炎（VAT）的患者中，每8小时在最佳条件下通过振动筛孔雾化器给予100万单位（1MIU，即80 mg）CMS，其峰值ELF浓度较高，但随后在4h后降至敏感性折点，因此表明该剂量可能不是治疗肺炎的最佳方法（表 2）。据报道，采用相同的最佳雾化技术，以200万单位CMS的单次剂量雾化会比静脉内给药产生明显较高的ELF粘菌素浓度。间接反应肺泡沉积的粘菌素稳态血浆浓度，在评价高剂量雾化CMS的（4-5 MIU/8小时）的研究中，间接反应肺泡沉积的粘菌素稳态血浆浓度显著高于低剂量雾化组2 MIU/8小时。与静脉内输注相比，雾化后CMS和粘菌素的全身暴露显著降低，表明肾毒性风险降低。用于测定雾化抗生素在感染部位沉积和抗生素浓度的各种方法有几个技术限制。由于ELF细胞溶解以及支气管肺泡灌洗技术限制造成的污染，导致对ELF抗生素浓度的测定出现误差，同样对肺中未结合药物浓度的评估也不准确。为了更好的监测局部抗生素的浓度，需要进一步的开发和研究，包括使用微透析。

临床疗效

一项随机对照试验研究了雾化与静脉使用抗生素治疗铜绿假单胞菌引起的VAP患者的疗效。40名患者被分配接受雾化头孢他啶（每3小时15 mg / kg）和阿米卡星（每天一次25 mg / kg）或静脉注射头孢他啶（每天90 mg / kg持续输注）和阿米卡星（每天一次15 mg / kg）。通过振动筛网雾化器（连续传输系统）实施严格优化的雾化操作，从而递送抗生素，优化雾化器的通气设置，并在雾化过程中关闭加湿器。在此II期研究中，仅接受雾化抗生素的患者治愈率为70％，而仅接受静脉抗生素的患者为55％。但是，差异在统计上并不显着。有趣的是，对抗生素中介的细菌感染患者中，雾化抗生素也产生了疗效。此外，在治疗失败的患者中，新的或持续的细菌生长完全是由雾化组中的易感菌株引起的，而在静脉内组中，有50％的复发菌株已变成中等或完全耐药。肺组织中的抗生素浓度远高于MIC，且高于防止耐药突变浓度，这些可以用来解释研究结果（图2）。阿米卡星雾化后的血浆峰值浓度中位数为8.9 mg / L，从而反映出明显的全身扩散，其中25％的患者阿米卡星谷浓度超过5.9 µg / mL。但是，很难将这种完全雾化的抗生素治疗转化为常规操作，因为每3小时头孢他啶雾化可能被认为是麻烦且超过潜在收益的。

Palmer等评估了雾化抗生素作为VAT和/或VAP患者静脉注射抗生素的辅助疗法的疗效。革兰氏阳性细菌患者接受万古霉素120 mg / 8 h治疗，革兰氏阴性菌患者接受庆大霉素80 mg / 8 h或阿米卡星400 mg / 8 h治疗。抗生素是通过呼吸致动的喷射雾化器递送的，并且关闭主动加湿。雾化抗生素与全身治疗的结合可快速对支气管分泌物进行灭菌，并降低VAT / VAP发生率，从而显示出对从VAT过渡到VAP的良好预防作用，并对VAP患者具有治愈作用。雾化抗生素与更快地解决感染和戒断现象，以及减少全身抗生素的使用有关。雾化抗生素治疗也减少了耐药菌的出现。

Niederman等人在前面提到的工作中也观察到了雾化抗生素的全身性抗生素保护作用。对于69例VAP患者，在14天治疗结束时，雾化的丁胺卡那霉素（400 mg / 12 h或/ 24 h）减少了每名患者每天的全身抗生素剂量。但是，没有观察到临床反应方面的益处，这可能是由于对照组的治愈率很高。

在这些研究中，使用了各种剂量的阿米卡星进行雾化，并且使用不同的雾化器递送气雾剂。雾化的丁胺卡那霉素可以有效治疗支气管和肺实质感染，包括高MIC的细菌感染，并且可以减少耐药菌的出现。在这些试验中，作为次要终点评估的临床治愈的评价，部分取决于对照组的治疗效果。需要进一步的临床III期研究来证明雾化的丁胺卡那霉素的临床益处。

由于粘菌素是ICU中最常见的雾化抗生素，因此有一些有关临床安全性和有效性的信息以及庞大的回顾性数据库。但是，只有少数前瞻性对照研究评估雾化粘菌素在机械通气患者中的应用。已对大剂量雾化CMS（5 MIU / 8 h）治疗由多重耐药性（MDR）铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌引起的VAP患者进行了的评估。并且由敏感菌株引起并接受标准静脉内抗生素治疗的VAP患者作为对照。敏感菌株组的临床治愈率为66％，MDR菌株组的临床治愈率为67％。通过测试一种几乎完全雾化的治疗策略（少数患者接受了静脉内氨基糖苷补体），研究非常表明，大剂量CMS雾化可能有效治疗MDR细菌引起的VAP。相反，在主要由于敏感细菌而导致VAP的患者中，一项随机试验对雾化粘菌素作为静脉内抗生素的辅助疗法进行了试验，结果显示阴性。最近的一项随机试验使用一种优化技术评估了大剂量雾化粘菌素，作为敏感细菌引起的VAP静脉内抗生素的辅助药物，或在MDR细菌情况下作为专门雾化疗法。与接受静脉粘菌素的对照组相比，雾化组的患者急性肾功能衰竭的发生率显着降低，氧合水平更高，细菌根除时间更短，尽管总体临床治愈率没有显著差异。感染了MDR细菌且仅接受雾化粘菌素治疗的患者与接受敏感细菌感染的患者（除雾化粘菌素之外）还接受静脉内抗生素治疗的患者的结局相似，这一事实被认为是令人鼓舞的结果。

三组研究人员使用关于仅对粘菌素敏感的VAP患者的数据库信息，评估雾化的CMS作为静脉CMS的辅助治疗是否有益。一项研究中观察到的雾化和静脉内CMS组合治疗并没有得到额外的益处，而另外两个相对于单独静脉注射治疗观察到较高的治愈率。此外，临床使用静脉注射粘菌素仍然是一个争论。

对于临床研究的荟萃分析得出了相互矛盾的结果，需要来自随机试验的进一步临床证据，同时还需要对与静脉内或通过雾化使用高剂量CMS或丁胺卡那霉素有关的肾毒性进行更广泛的评估。当前的证据不足以证实将雾化抗生素作为直接的治疗选择。

除了研究治疗性的雾化抗生素来治疗患有VAT和/或VAP的患者外，一些作者还测试了雾化粘菌素，头孢他啶或氨基糖苷类药物对插管患者的预防作用。需要进一步的研究来评估这种益处以及选择抗生素耐药性的风险。

目前的做法

尽管缺乏以患者为中心的大规模研究证据，但与MDR传播相关的一些有利数据使雾化抗生素在临床中得到应用。在一项调查研究中，816名国际重症医生接受了电子调查表，有三分之一的人报告说他们通常或经常雾化使用粘菌素。在一项针对80个ICU的观察性研究中，每五分之二的插管患者接受了雾化治疗，其中5％涉及雾化抗生素。在17％的研究中心中，将雾化的抗生素（80％粘菌素）递送给1％的ICU患者。随后的一项国际调查专门调查了在ICU中使用雾化抗生素的情况，强调了在VAT和VAP的适应症非常广泛，从预防性或经验性治疗到有正常免疫力和免疫功能低下的患者的肺部感染。喷射雾化器的是主要使用的雾化器，并且实际实践操作还远远没有达到上述的最佳功效条件。总体认为只有三分之一的实践操作是适当的，而使用雾化抗生素的长期经验对合适实践操作的比率没有影响。

安全和良好的操作

为了保证足够的安全性和机械通气时气雾剂治疗效率，标准操作程序应包括医生和护士。足够的员工培训是必不可少的。表中总结了在机械通气过程中进行雾化的良好操作要点（表3）。机械通气患者抗生素雾化一般耐受性良好。

呼吸机功能障碍和回路阻塞

呼气阀和呼吸机之间必须放置一个过滤器，以保护呼吸机免受颗粒物的排出继而发生功能障碍（图2）。每次雾化之前应使用新的过滤器，以防止进展性阻塞。机械过滤器似乎是最有效的。呼气阀过滤器阻塞是最严重的并发症，因为它可导致心脏骤停。在雾化过程中加湿中断的情况下，恢复湿化是避免气管阻塞的重要安全条件。

直接粘膜毒性

局部高浓度抗生素浓度可能导致的长期支气管毒性和肺泡损伤，目前受到关注。而一过性的良性咳嗽是常见的，支气管痉挛是一个尽管罕见，但是更严重的的不良反应，在雾化抗生素的研究中已有报道。尽管如此，预防性支气管扩张剂似乎是不必要的，尽管支气管痉挛的发生会导致气雾中断和支气管扩张剂雾化。妥布霉素，粘菌素和氨曲南可作为雾化吸入溶液出售，而阿米卡星吸入溶液（包括脂质体形式）仍在研究中。吸入药物应无热原，等渗的和无菌的，并且其pH值应调整为气道上皮的pH值（pH 6）。重要的是，应避免使用防腐剂和亚硫酸盐，因为它们与吸入时的不良反应明显相关。

回路操作和氧合

雾化回路的操作必须遵循常规的卫生标准；供单人使用的雾化器有助于卫生控制。据报道，接受频繁雾化治疗的患者，由于患者与呼吸机断开连接而引起的肺泡塌陷易造成低氧合和氧低氧血症。

监控方式

支气管痉挛和呼气过滤器阻塞可以通过首气道峰值增加而被监测到。这些并发症强调了在雾化期间需要密切监测气道峰值压力和氧合的需要。抗生素的全身吸收是导致患者肾功能损伤的基本原因，因此在使用氨基糖苷类抗生素，药物相关性监测也是必要的。

观点

自2007年以来，六项荟萃分析已发表关于雾化抗生素用于机械通气患者肺部感染的治疗，其中两个荟萃分析评价预防性雾化抗生素的疗效。但他们都没有就可能带来的好处做出明确的结论。结果，最近的评论建议在临床实践中应避免使用雾化抗生素，因为其有效性和不良事件风险的证据均不足。尽管证据质量低下，最近的VAP管理指南仍建议对仅对抗生素敏感的细菌（如氨基糖苷类和粘菌素）在证据有限的情况下使用辅助雾化抗生素治疗。还推荐使用雾化辅助静脉抗生素治疗作为最后的治疗方法。未来可能需要仔细设计大型随机试验，以将雾化抗生素的良好药代动力学/药效学特征转变为改善的临床结果并降低VAP患者的药物毒性（图2）。

为了在转化研究中，全面整合技术问题和临床复杂性问题，应考虑以下注意事项。

目标人群

静脉内治疗失败率高的患者最容易从这种方法中受益。因此，具有MDR细菌高风险的患者和/或ICU患者代表了雾化抗生素的目标人群。确定有高毒性风险的人群（主要是急性肾损伤患者）也可能是一个挑战。

治疗策略

在大多数由β-内酰胺敏感性细菌引起的VAP患者中，静脉治疗是有效的并且具有良好的耐受性。在由于难以根治的细菌导致的迟发性反复复发VAP患者，由于静脉使用氨基糖苷类抗生素存在疑问，雾化氨基糖苷类抗生素作为辅助全身治疗方案。对于死亡风险很高，感染MDR的肺炎患者，静脉抗感染治疗可能会失败的情况下，辅助大剂量雾化抗生素可能是有益的。对于因MDR细菌感染而仅对氨基糖苷或粘菌素敏感的VAP患者，可以考虑采用单独雾化策略。另一方面，对于有发生肺炎风险但尚未表现出实质性感染的患者，静脉预防性抗生素治疗的益处尚有争议。因此，专门雾化的治疗策略可能需要进一步评估。

结论

试验和临床药代动力学和药效学支持雾化抗生素治疗机械通气患者VAP的可行性和可能的益处。在扩大其临床用途之前，迫切需要雾化技术的优化和雾化程序的标准化。需要进行大型的III期随机试验，以证明临床效果和益处，包括改善患者预后以及减少抗生素耐药性的产生。

个人简介

杨磊，复旦大学附属上海华山医院，虹桥院区ICU主治医师，硕士研究生。目前在胡锦教授团队里从事神经重症的临床与科研工作。