Laurent Papazian教授等人对VAP的流行病学特点、诊断、预防和治疗进行了叙事性综述，结果发在2020年5月的Intensive Care Medicine上

PMID: 32157357

doi：10.1007/s00134-020-05980-0. Epub 2020 Mar 10.

    机械通气≥2天，VAP的发生率在5-40%，且随国家、ICU类型、VAP诊断标准而有所不同。其中：

    1）北美：1-2.5/1000插管日;

    2）欧洲：EU-VAP/VAP研究报道18.3/1000插管日；

    3）低-中收入国家：分别为18.5/1000插管日和9.0/1000插管日（p=0.035）。

    各国VAP发生率不同的原因可能在于诊断标准差异、诊断方法的应用、不同诊断方法的局限性以及微生物标本采样的差异。随着插管时间的不断延长VAP发生率增高，但插管5-9天仍是最易发生VAP的时间段。

    CDC和NHSN监测数据显示在近15年内外科ICU 的VAP发生率有下降趋势，但这些结果没被确认，因为2005年和2013年所用的VAP诊断方法不同；而且该监测数据针对的是≥65岁，且原发诊断是心肌梗死、心力衰竭、肺炎和特殊的大型手术后的患者，整体VAP的患病率在10%左右。而发病率的差异提示调查标准可能用了较多主观的评估参数。本文将全面评估一些新型的诊断生物标记物。

    VAP发病率在不同病种差别较大，比如在肿瘤患者中VAP发病率高达24.5/1000插管日，外伤病人患病率17.8%（一项纳入511例患者的研究中，可能和重型创伤时颅脑创伤和肺挫伤后误吸有关）。COPD患者中VAP发病率增高，可能和呼吸肌无力引起机械通气时间延长、微误吸率高、细菌定植（粘膜自洁能力受损）、宿主局部和全身防御能力改变有关。ARDS患者即便用了肺保护通气策略，VAP患病率在29%，如使用ECMO增升高至35%。

年龄与机械通气肺炎无关，欧洲的一项队列研究提示VAP在不同年龄段的发病率分别是45-65岁为13.7/1000插管日，65-74岁为16.6/10000插管日，≥75岁为13.0/10000插管日。Logistic回归分析未提示高龄是危险因素，而男性是独立危险因素。VAP发病的最重要的危险因素是基础状况，包括合并症、疾病的严重程度。

    VAP的全因病死率高达50%，但是否增加ICU患者的病死率仍有争议。但VAP增加住院时间和机械通气时间是肯定的。VAP的归因病死率的分析不同研究其方法各不相同。因为研究人群的异质性较高，且均不是前瞻性研究，因此结果有争议。VAP在整个机械通气过程的不同时间段发生的风险是不一致的，比如在前10天发生率更高；而且如将ICU病死率和出院作为研究重点会引起偏移，因为病情危重患者因为早期死亡住院时间较短，因此需要更复杂的统计方法（如多重方法、下不同的风险模型）来评估VAP归因病死率。在法国纳入4479例患者的ICUs研究中，VAP归因ICU病死率很低，30天病率为1%，60天病死率为1.5%。ARDS患者中未合并VAP者病死率30.7%，合并VAP者病死率为41.8%（p=0.05），但校正混杂因素后，VAP和ICU死亡不再相关，用多重方式控制变量后细菌性VAP和ICU病死无关，近期在肿瘤和TBI患者中也得到了类似的结果。

控制混杂因素的RCT研究中，VAP的归因病死率为9%。荟萃分析中纳入6284例患者24项VAP预防研究，VAP归因病死率在13%，外科ICU和入ICU时疾病严重程度评分高（如APACHE II20-29分，SAPSII 35-38分）的患者中更高。而外伤患者VAP归因病死率接近0。抗生素耐药是否增加VAP死亡率也仍有争议。总之，VAP可延长机械通气时间和ICU住院时间，而病死率取决于患者基础状况和疾病严重程度。

    VAP的病原体与机械通气时间、住院时间和VAP前的ICU住院时间、抗生素应用时间和累积剂量、当地的病原体流行情况和特定的ICU爆发状况相关。

1）常见的VAP的G-菌包括铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌、鲍曼不动菌属；G+菌中最主要的是金黄色葡萄球菌。早发型VAP（住院4天内）多为没有接受抗生素治疗的患者，主要致病菌是咽喉部正常菌群，晚发型VAP（住院≥5天）多有感染多重耐药菌风险。但某些早发型VAP因合并一些危险因素（主要是既往90天曾用过抗生素）也可能感染MDR病原体。一些研究发现早发和晚发型VAP病原体分布没有差别。MRD病原体感染的其他危险因素还包括：既往有MDR定植或感染、VAP前ARDS或进行过急性肾脏替代治疗，VAP时合并脓毒血症休克。欧洲呼吸协会、重症医学协会、临床微生物和感染性疾病协会等建议考虑当地MDR病原体流行、住院时间长（>5天）、既往有MDR病原体定植都是MDR病原体感染引起VAP的危险因素。广谱𝛃内酰胺酶（ESBL）和/或产AmpC𝛃内酰胺酶的肠杆菌科病原体对三四代头孢菌素耐药，是目前临床需要关注的重点。产碳青霉烯酶细菌也在增长，因为VAP的鲍曼不动杆菌中有1/2到1/3对碳青霉烯类抗生素耐药。粘菌素类耐药的状况也随着粘菌素治疗泛耐药病原（XDR）也逐渐出现。有时候VAP的病原体不止一种病原体使治疗变得复杂。

2）真菌引起VAP较少，最主要的呼吸道分离标本为念珠菌属，机械通气患者中有27%在下呼吸道有念珠菌定植，真菌定植可增加细菌性VAP感染风险（主要是铜绿假单胞菌）。但目前念珠菌直接感染引起VAP的病例较少。近期有研究纳入213例多器官功能衰竭患者分析念珠菌定植和细菌性VAP感染之间的关系。结果显示68.5%支气管定植念珠菌，但未发现其与细菌性VAP发生相关。在一些晚发型VAP中可能有曲霉菌属（主要是烟曲霉）感染，尤其是近期有流感病史者。

3）呼吸道病毒感染（包括流感、呼吸道合胞病毒）也可能引起VAP。单纯疱疹病毒（HSV）、巨细胞病毒（CMV）可激活免疫抑制/免疫功能健全机械通气患者病毒感染引起肺炎。在呼吸功能恶化的机械通气患者中有21%右HSV支气管肺炎的组织学证据。危重症患者中有20-30%可看到CMV激活，尤其在多器官功能衰竭、ICU住院时间延长患者中；在ARDS持续恶化BAL检查结果阴性患者中也考虑CMV组织学证据。

VAP诊断主要包括三方面：临床疑诊、影像学浸润性病灶进展/持续存在、下呼吸道标本培养阳性。

临床标准：发热、血WBC升高、氧合下降等诊断VAP没有特异性。

1）评分：CPIS（临床肺部感染评分）包括6个项目：体温、血白细胞、气道分泌物、氧合、影像学上浸润病灶、半定量气道分泌物培养和革兰染色），如CIPS>6分提示有VAP感染风险。另一项随机研究应用CPIS评分来决定是否停用抗生素，最终减少抗生素用量。但用CPIS开启动抗生素可能会导致过度治疗，因该方法诊断VAP特异性低。因此近期指南不推荐用CPIS评分来诊断VAP。符合以下≥2条标准者应怀疑VAP可能：新出现发热、气道内分泌物呈脓性，血白细胞升高或下降、分钟通气量增高、氧合下降和/或需血管活性药物药维持血压。这些标准并不是VAP特有的，且在一些类VAP疾病中也可出现，如肺水肿、肺挫伤、肺泡出血、粘液栓、支气管扩张、血栓性疾病。

2）几乎所有的VAP诊断标准中均包括影像学标准：新发/持续进展/持续不退的浸润性病灶。胸部X平片对阵VAP特异性和敏感性均较低，CT更敏感，但肺CT检查也有一些缺点，如转运过程中的患者安全。肺部超声检查近年来兴起可能对VAP诊断有所有帮助，但其特异性和敏感性尚无可知。

3）一些生物标记物（CRP、PCT、骨髓细胞上表达的可溶性触发受体（sTREM-1）都有望成为VAP诊断的生物标记物，但检测结果不准确，因此至今未推荐用于VAP诊断。未来需要更多研究从基因、蛋白、代谢组学水平来研究特异敏感的VAP诊断生物标记物来帮助我们更好的理解VAP的病理生理，同时协助临床诊治。

    总之，目前没有一个诊断标准、生物标记物或评分能准确诊断VAP。因此在新发呼吸恶化表现（如发热、脓痰、血白细胞升高、氧合恶化、不能解释的低血压、血管活性药物需求量增大）可能跟感染相关者均应警惕VAP可能。一旦临床怀疑VAP则下一步需要进行微生物采样

    北美和欧洲的医学协会提出诊断VAP的推荐（见表1）。欧洲指南建议在抗生素应用前气道远端定量采样，相比间接盲采，远端标本定量培养结果更具有特异性，减少抗生素滥用尤其是当临床医生在涂片结果阳性、培养阳性或怀疑脓毒血症休克马上应用抗生素时。

表1. 最新指南中VAP的微生物诊断

1）革兰染色涂片直接镜检仍有争议，美国值班高质量的涂片可为诊断VAP提供支持。涂片阴性不能排除VAP，因此培养结果尤为重要。鉴于革兰染色涂片镜检的特异性敏感性均较低，我们需要发展快速诊断方法，包括生物标记物、快速微生物鉴定、药敏检测等。

2）侵入性技术可直接获取气道远端标本，如肺泡灌洗（BAL）、保护性毛刷（PSB）和肺活检（非常见采样方法）。盲法小BAL法（插入可伸缩的导管/盲法保护性毛刷采样）认为是非侵入性，采样标本可能不是远端气道的（因为没有直视下却底女高采样部位），但其仍有出血、气胸风险。侵入性检测的缺点：需要有资质的人员来操作（尽管这项操作已成现在很多国家重症医生的必备技能）、花费增加（尤其是使用一次性纤维支气管镜）。但支气管镜下BAL联合定量培养相比定性采样法特异性更高，且有更多的标本量来行其他检查（如细胞学、白蛋白浓度、病毒鉴定、GM试验、ARDS患者的前胶原III）。近段支气管的定性培养可能出现培养的假阳性导致抗生素滥用，增加细菌耐药出现（图3.）。一项纳入5个随机试验的荟萃分析侵入性采样vs非侵入性次啊样（定量/半定量培养）在患者预后上没有影响。

图3. VAP诊断和治疗示意图

当临床怀疑VAP但侵入性定量培养结果显示阴性或在阈值以下时，是否应用抗生素仍是我们常见的难题。美国IDSA/ATS协会建议这种情况下如果患者临床状况尚稳定暂时不用抗生素，可减少抗生素滥用，减少抗生素应用的不良反应（如艰难梭菌感染、抗生素耐药）和减少费用。但重症医生仍需应用其临床判断来反复警惕是否有肺部感染证据、是否在抗生素用药前次采样、是否和脓毒血症相关、患者是否存在免疫抑制、临床恶化后非抗感染治疗后仍改善欠佳。

仍有一些患者在使用抗生素后再采样，如抗感染治疗一个疗程后（7天）会延长不必要的抗渗素应用及增加细菌耐药，因此我们推荐在48-72h再次评估患者状况或者可在抗生素应用48-72h后根据降钙素原PCT<0.5ng/ml或较峰值下降≥80%来停用抗生素。

另一种情况是因为肺外感染使用抗生素>48h者，如微生物检查结果阴性提示患者没有VAP，因此不需要加用其他抗生素，而应根据原法感染的情况来调整抗生素应用。

3）未来微生物诊断

VAP诊断的挑战：不管用什么方法缩短采样后鉴定的时间，传统的微生物鉴定和药敏检查需要至少48-72h，在此期间经常经验使用广谱抗生素，抗生素管理的重点是通过限制饮用和缩短应用时间来减少广谱抗生素应用。近年来分子检测技术发展，如PCR来检测细菌DNA可明显缩短鉴定和药敏检测时间，但目前仅限于特定的病原体和药敏机制的检测，如mecA基因用来鉴定MRSA，VAP常见的铜绿假单胞菌的耐药机制不能用PCR法鉴定，需要培养阳性后来鉴定耐药机制。但可应用于特定情况下的早期降阶梯、窄谱抗生素治疗，如是否停用抗MRSA（图4）。

图4. 鉴定VAP致病菌的现状和将来可能的流程

多重PCR可直接应用新鲜标本（如气道分泌物）鉴定病原体。其中一部分可用于鉴定病原体，另一部分可用筛选耐药机制。Unyvero系统（Curetis AG，Holzgerlingen，德国）可对临床标本进行直接检测，可鉴定20种不同细菌、1种真菌和19种耐药标记物，检测时间之需要4-5h。且研究表明新型技术和传统方法的检测结果一致性较高，病原体鉴定的一致性50-60%，耐药鉴定的一致性70-75%。但存在过度检测的风险，比如检测到一些不存在或非致病菌（只是定植非致病菌）的病原体DNA。但如果将这些新型技术常规应用于临床仍需要改进其检测范围、提高其敏感性，评估快速检测的安全性和有效性来改善患者的抗生素诊疗来改善预后。

督查

临床表现用于VAP诊断特异性和敏感性均不高，肺活检也不一定是金标准，因为肺部病灶分布不均一病原体侵犯的多变性。美国尤其重视VAP的检测，因为VAP发生率和医院的诊疗水平和医保支付报销政策相关。因此美国CDC提示呼吸机相关事件（VAE）来扩大监测范围来涵盖多个引起呼吸恶化的原因而不仅限于肺炎，从而使监测更客观，且可实现使用电子临床数据来自动监测。但目前没有研究表明VAE定义比传统的监测定义更（不）准确。

虽然下呼吸道培养监测可预测MDR感染引起VAP从而降低不必要的广谱抗生素应用，但没有证据表明该做法可改善患者预后或降低费用。我们需要统一的诊断标本来个比较各医院、各国家之间的发病率的差异。

1）氯己定护理和应激性溃疡预防可能是有害的，新证据表明长期以来人们担心的口腔去定植和消化道去定植在耐药率高的ICU可能无效；声门下引流不能减少机械通气时间或ICU住院时间。能有助于早期拔管和/或降低病死率的预防措施：减少插管机械通气、避免插管、加速拔管。鉴于VAP诊断方法和标准的局限性，讨论预防策略的效用也变得困难。只有当敏感特异性高的VAP鉴别方法和手段，更多客观的参数协助鉴定才能更好的评估预防措施的效果，比如机械通气时间、ICU住院时间、VAEs、抗生素应用、病死率。但用客观指标来评估时有时会呈现矛盾的结果，比如氯己定口腔护理可降低VAP发生率但会增加病死率。因此我们这里将对常见VAP预防策略进行综述。

2）近期有研究评估气管插管气囊形状和/或材质来减少气囊上方的混有微生物的液体渗漏入肺，但结果显示相比传统气囊形状和材质，锥形的气囊、超薄聚氨酯材质均不能预防VAP或改善客观预后。同样地，在近期一项但中心研究中，手动q8h监测气囊压力来减少气囊上分泌物误吸也不能预防VAP，不能缩短住院时间，不能降低病死率；一项纳入3个随机临床试验的荟萃分析探讨自动气囊压力监测可明显降低VAP，但该研究病例数较少，患者异质性高，且在分析次要结局时发现该相关性。

3）声门下引流在随机试验和荟萃分析均显示可能降低VAP发生率，但不能缩短插管时间、ICU住院时间，或预防VAEs、降低病死率。早期有阳性结果的研究大多研究结果模凌两可、患者异质性较高。

双盲RCT研究的荟萃分析未发现氯己定口腔护理和VAP发生率下降之间的关系，反而有观察性研究和荟萃分析显示其反而增加病死率，可能原因有抗菌药物的吸入引起肺损伤。目前仍有研究评估机械通气患者氯己定口腔护理的有效性及安全性研究。

4）床头抬高：可预防胃食管返流入肺，但很少有随机研究支持，且一项纳入759例患者8项随机研究未发现其与VAP和客观预后之间的关系。一些学者提出侧卧位来预防VAP，近期有研究来证实该假设，但最终因为随机分组到侧卧位还的患者出现了一些不良反应而提前终止。

5）口腔和胃肠道去定植：少量研究提示其可能和病死率下降相关，但只在荷兰推行，而其他地方临床医生担心抗生素应用会增加耐药，尤其在原本耐药率高的ICUs，但事实上口腔和胃肠道去定植可减少整体抗生素用量，降低感染发生率。近期也有研究表明该策略对血流感染或病死率没有影响。

6）益生菌：可通过调节微生物菌群抑制致病菌定植，一些随机临床试验结果显示其可降低VAP发生率，但在双盲试验的荟萃分析中未显示其作用。一项多中心的研究正在进行中。

7）应激性溃疡预防：在一些观察性研究和荟萃分析显示其会增加VAP发生率，而一项大型RCT（泮托拉唑vs安慰剂）未显示两者对肺炎发生率的区别，但可降低胃肠道出血概率（2.5%vs4.2%），对只要输血、病死率没有影响。

8）避免插管、尽量缩管插管时间：用高流量吸氧或无创机械通气替代插管，减少镇静剂，通过SBT试验来促进早期拔管、早期活动。这些干预措施协同作用，可实现早期拔管和降低濒死率。但鉴于观察性研究存在选择偏移，因此需要随机临床试验来证实。表2. 总结了VAP预防措施。

静脉用抗生素首选，多需要两步走：首先经验抗感染，跟菌疾病严重程度和MDR病原体感染的风险评估结果；第二步针对性治疗，避免抗生素的过度使用。

1）抗生素的使用时间和种类选择：根据疾病严重程度、基础疾病数量类型和严重程度、MDR病原体感染的危险因素（包括当地病原体耐药率>25%，既往90天内用过抗生素、住院时间>5天，VAP发生时有脓毒血症休克，VAP前有ARDS/急性肾脏替代治疗、既往有MDR病原体定植）、当地抗生素的敏感率。对于免疫正常早发型VAP：单用窄谱抗渗素（非抗铜绿假单胞菌的三代头孢菌素），其他情况可使用广谱𝛃内酰胺类（对铜绿假单胞菌和/或产ESBL肠杆菌有效，如头孢他定、头孢吡肟、哌拉西林/他唑巴坦、碳青霉烯类）联合非𝛃内酰胺抗铜绿假单胞菌（阿米卡星、妥布霉素）或氟奎诺酮类（环丙沙星、左氧氟沙星）（见表3.）𝛃内酰胺类的选择应依据当地药敏和MDR定植情况而定。比如有产ESBL肠杆菌科定植的患者优先使用碳青霉烯类。ESBL携带者碳青霉烯类过度使用，只有7-10%VAP患者是产ESBL肠杆菌，超过63%感染相关的机械通气相关并发症既不是VAP也不是ICU感染，提示临床应将重点放在诊断策略上，只对真正的感染者使用碳青霉烯类，一旦可能性低应立即停用。

表3.VAP抗感染的经验起始治疗

2）新一代的𝛃内酰胺药物（头孢他定/阿维巴坦、第5代头孢菌素ceftolozane/他唑巴坦、美罗培南/vaborbctam、亚胺培南/relebatam）可经验治疗有MDR/XDR定植的患者，如碳青霉烯类耐药的肠杆菌、支队这些药物敏感的XDR-铜绿假单胞菌。

2017年IDSA/ATS推荐既往90天内用过抗生素或VAP中MRSA发生率>20%的病房的患者经验覆盖MRSA，欧洲指南MRSA覆盖要在呼吸道标本MRSA分离率>25%的病区。近期美国一项研究纳入MRSA分离率>20%的医院里3562例HAP患者，只有5%呼吸道标本分离到MRSA，提示如跟菌医院范围内的MRSA的分离率而不是VAP特异MRSA分离率数据来决定治疗，95%可能被过度治疗。

目的：避免过度治疗，一旦未分离到病原体应停用抗生素，其次一旦出培养鉴定和药敏结果，应调整至窄谱有效抗生素，包括停用抗MRSA，碳青霉烯类只用于产ESBL肠杆菌感染、只对碳青霉烯类敏感铜绿假单胞菌或不动杆菌属）。产ESBL肠杆菌替代使用哌拉西林/他唑巴坦仍有争议，新型碳𝛃内酰胺是否能替代碳青霉烯类仍未知。最后如药敏结果提示敏感换用单药抗感染是安全的，非发酵G-杆菌（如铜绿假单胞菌）也是如此。联合用药可提高治疗的有效性而不是为了改善预后，因此在有药敏结果的情况尽可能避免两种抗铜绿假单胞菌药物联合应用

欧洲和美国指南均推荐大部分患者不应该超过7天，包括非发酵G-杆菌（铜绿假单胞菌、不动杆菌属）。而免疫功能不全、肺脓肿、坏死性肺炎者疗程可延长。不推荐将疗程缩短到7天以下。但有学者可根据PCT来指导疗程<7天的患者的抗生素停用

虽然近年来雾化发展较快，但因为雾化治疗获益最大目标人群尚步明确，而且目前研究数据较少，且10-20%VAP患者合并菌血症，每日多次重复雾化可延长机械通气时间，因此前不推荐用雾化抗生素来替代静脉抗感染。抗生素雾化也不推荐用于补救治疗，近期有RCT研究治疗“传统病原体”感染的VAP中，阿米卡星单用或连用磷霉素雾化相比安慰剂没有差别。而在只有粘菌素/氨基糖苷类敏感的XDR-G阴性菌感染的VAP中，雾化联合静脉粘菌素相比单用静脉可改善患者预后。雾化抗生素是否会减少耐药仍不明确。

病原体特异性抗体：目前Aerucin（Aridis®）是针对铜绿假单胞菌藻酸盐表多糖的一种IgG单克隆抗体。II期安慰剂对照双盲RCT研究评估其安全性和有效性，作为铜绿假单胞菌HAP/VAP标准治疗同时的附加治疗（NCT00851435）近期正在开展中。

中和/抑制金黄色葡萄球菌/铜绿假单胞菌毒力因子的抗体：已II期临床显示其可降低铜绿假单胞菌感染率，SAATELITE研究结果显示可见降低金黄色葡萄球菌肺炎发生率。但这些研究主要用于预防目的而不是治疗目的，其有效性仍待研究。

针对该问题目前没有答案。近期PTH研究提示阿昔洛韦不能减咽喉部HSV感染激活疾病脱机时间。在一项随机试验中，缬更昔洛韦/伐昔洛韦的抗病毒治疗可减少血中病毒的激活，但伐昔洛韦组因增加28天病死率而提前结束研究，原因不详。另一项干预绀就中，预防应用更昔洛韦不能降低危重症CMV感染患者血中IL-6水平，但在ITT分析和脓毒血症组的亚组分析中，更昔洛韦可增加呼吸机脱机时间。未来需要更多研究去证实。