亚专科
万古霉素是亲水性的大分子物质，血脑屏障通透性很差。当存在中枢神经系统感染时，其血脑屏障通透性增加，但在不同形式感染下，其血脑屏障通透性存在差异。来自德国University Hospital of Heidelberg的 Ute Blassmann对万古霉素在危重脑室炎患者的血脑屏障通透性进行了研究，相关结果发表在2019年1月的J Antimicrob Chemother上，doi:10.1093/jac/dky543
01
研究背景
影响药物血脑屏障通透性的因素很多，主要包括分子量，脂溶性，蛋白结合率，是否存在主动运转的机制。万古霉素是亲水性的大分子，分子量达1450 Da，中等程度的蛋白结合率，正常情况下很难通过血脑屏障。当脑膜存在炎症时，血管内皮的紧密连接遭到破坏，万古霉素的血脑屏障通透性增加，文献报道脑脊液／血清AUC比值最高可达80%。当存在脑室炎时，如果脑膜没有或只有轻度损害，药物的通透性相对下降，既往文献报道的脑脊液／血清AUC比值在5%-17%。本研究是一项前瞻性队列研究，主要目的是探讨万古霉素在危重脑室炎患者的血脑屏障通透性。
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研究方法
年龄大于18岁，需要进行EVD（脑室外引流），并证实或怀疑有EVD相关性脑室炎的患者被纳入本研究。
脑室炎被定义为脑脊液培养阳性并伴有颅内感染的临床症状。可疑的脑室炎被定义为，存在脑脊液检查异常，如脑脊液葡萄糖水平降低（小于50%血糖水平）、脑脊液蛋白升高（大于0.50mg/dL）或脑脊液细胞数量增多，并伴有临床感染征象。
所有患者均接受万古霉素长时间输注（超过4小时），血清谷浓度目标为10-15毫克/升。在首剂和血药浓度稳定后，连续行血液和脑脊液标本采集。在输注开始前和输注结束后，使用留置动脉导管采集血样（4mL）分别测量谷浓度（Cmin）和峰浓度（Cmax）。在开始输注前采集脑脊液标本测定脑脊液的谷浓度（Ctrough）。输注结束采集脑脊液样本测量脑脊液谷浓度（Cafter 4h）。
使用梯形法计算血清和脑脊液中的AUC值，将每个受试者的累积AUC除以总时间（以小时为单位），然后将结果乘以24，以估计每日平均AUC（AUC0–24h）。用CSF中的累积AUC除以血清中的累积AUC来计算脑脊液／血清AUC比值，使用脑脊液／血清AUC比值来评估万古霉素的血脑屏障通透性。
使用ADAPT5和 Pmetrics软件进行群体药代动力学分析和模拟，模拟了3000名患者在不同药物剂量下(1000mg q12h, 2000mg q12h，4000和6000mg连续输注)的药代动力学特征。
03
研究结果
本研究共收集了21例患者的187份血液和脑脊液样本。血清中Cmax和Cmin浓度的中位数（范围）分别为25.67（10.60–50.78）和9.60（4.46–23.56）mg/L，平均每日剂量为2500（500–4000）mg。脑脊液中相应的中位浓度分别为0.65（0.24–3.83）mg/L和0.58（0.24–3.95）mg/L。血清和脑脊液中AUC（0–24h）的中位数分别为455.09和14.10mg/L。万古霉素的脑脊液的通透性较差，脑脊液/血清AUC比率为3%，受试者间药代动力学变异性较高。
各种给药方案的模拟万古霉素浓度。
各种给药方案的模拟万古霉素浓度-时间曲线如图2所示，1000mg q12h的给药方案只有5.6%的患者脑脊液浓度可以达到1mg／L，2000mg q12h的给药方案有60%的患者脑脊液浓度可以达到1mg／L，4000mg和6000mg连续输注脑脊液浓度1mg／L的达标率可以达到96.8%和97.4%。
04
研究结论
在危重脑室炎患者中，万古霉素的血脑屏障通透性差，脑脊液/血清AUC比率为3%。在监测血清和脑脊液的药物浓度的同时，提高每日的给药剂量，可能是一种提高脑脊液万古霉素谷浓度的潜在方法。新的给药策略，如持续输注，即可提高脑脊液血药浓度，又可以降低急性肾功能损伤的发生率，应在进一步的临床研究中加以证实。
研究
阅读体会
万古霉素是糖肽类大分子抗生素，脂溶性差，具有中等程度的蛋白结合率，正常情况下很难通过血脑屏障。既往的文献报道提示在脑膜存在炎症反应时，血管内皮紧密连接遭到破坏，万古霉素的血脑屏障通透性增加，AUC脑脊液/血清比率高达80%，而单纯存在脑室炎时万古霉素的血脑屏障通透性依然很差。本研究是目前样本量最大的研究脑室炎患者脑脊液万古霉素浓度的研究，研究结果提示万古霉素的脑脊液的通透性较差，脑脊液/血清AUC比率只有3%。群体药代动力学模拟的结果提示，常规1000mg q12h的给药剂量，只有5.6%的患者的脑脊液浓度可以达到1mg／L（万古霉素对常见病原菌的最低抑菌浓度），提示常规的剂量和给药方式很难达到有效的血药浓度。鞘内注射是解决万古霉素血脑屏障屏障通透性的最佳办法，当没有条件进行鞘内注射时，增加给药剂量，采用连续输注的方法，即可提高脑脊液血药浓度，又可以降低急性肾功能损伤的发生率，是未来值得研究的治疗方法。
