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一项去氨加压素在抗血小板治疗中对血小板功能障碍影响的系统综述
作者:汪美华 2020.08.08

2020 Aug 4. doi: 10.1007/s12028-020-01055-6. PMID: 3274821


越来越多的患者接受抗血小板治疗,接受血小板抑制剂治疗的手术患者出血和血肿扩大风险增加,尤其是在神经外科和神经危重病人中,因为即使是轻微的出血也可能是危险的。目前相关证据比较缺乏,本项系统综述的目的是研究去氨加压素(1-deamino-8-D-精氨酸加压素,DDAVP)在抗血小板治疗中对非心脏手术患者、自发性或外伤性出血患者、健康人和动物血小板功能的影响,结果发表在2020年8月4日的Neurocrit Care上。


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研究背景





大量研究表明在接受血小板抑制剂的同时,暴露于外科或创伤中的患者出血风险增加。尤其是在神经外科病人中,无论是在手术期间还是在自发性出血或外伤的情况下,出血和血肿扩大都是令人担心的并发症。随着人口老龄化和心血管疾病患病率的增加,抗血小板疗法的使用正在增加。在一项针对美国成年人的全国性调查中,50%的人报告经常使用抗血小板治疗。
抗血小板治疗包括不同种类的血小板抑制剂,其作用机制最常见的是抑制环氧合酶(COX-1途径,抑制磷酸腺苷结合(ADP)和P2Y受体结合和糖蛋白IIb/IIIa抑制剂的作用。在择期手术中,停药取决于心脏危险因素和手术期间出血的风险。在神经外科手术中,由于封闭空间可能出血,通常建议停止治疗。如果不能选择停药,如急性手术或外伤出血或自发性出血,则需要逆转策略。
当手术中出血归因于抗血小板治疗时,欧洲指南推荐浓缩血小板输注。此外,在抗血小板治疗中,外伤后有大量出血的患者,建议使用血小板浓缩物,而颅内出血患者,除非患者正在接受手术,否则不建议输注血小板。然而,这项建议仅基于一项随机试验。此外,血小板输注与输血相关的循环过载、输血相关的急性肺损伤、感染性并发症以及输血的非感染性严重并发症(如溶血、发热和抽搐反应)相关。
去氨加压素(DDAVP)是抗利尿激素的合成类似物。众所周知,DDAVP可增加血管性血友病因子、凝血因子VIII和组织纤溶酶原激活剂的血浆浓度。因此,对于先天性血管性血友病患者和血友病患者,DDAVP被推荐为减少围手术期出血的治疗方法。此外,DDAVP建议用于创伤患者和接受抗血小板治疗的颅内出血患者然而,这些建议是基于低等级的证据。与血小板浓缩物输注不同,DDAVP不存在血液传播感染因子的风险。然而,DDAVP给药与高血压、面部潮红和低钠血症等不良事件有关,这对颅内压升高的患者构成了风险。
以前的一项系统回顾强烈建议DDAVP可以减少心脏手术患者的失血量和红细胞输注需求。然而,在心脏手术外使用DDAVP的证据很少,而且比较零散。
本研究的目的是系统地回顾DDAVP在抗血小板治疗中的生化和临床应用,包括非心脏手术患者自发性或外伤性出血患者、健康人和动物的体外出血,以改善血小板功能和降低出血风险。研究的假设是,在接受抗血小板治疗的受试者中,DDAVP可以改善血小板功能并降低出血风险。

研究方法





文献检索策略

系统性审查遵循PRISMA指南首选报告项目一致的方法论,并在PROSPERO数据库中注册(参考号:CRD42020147007),电子文献检索于2019年8月19日在PubMed和EMBASE进行,并于2020年5月2日更新,使用MeSH术语和Emtrees

检索结果如下

PubMed 血小板聚集抑制剂OR阿司匹林OR替卡格雷OR氯吡格雷OR伊洛前列素OR盐酸普拉格雷OR双嘧达莫OR抗血小板OR阿司匹林OR氯吡格雷OR替卡格雷OR普拉格雷OR伊洛前列素OR双嘧达莫AND去氨加压素OR奥曲肽OR精氨酸加压素

EMBASE 替卡格雷OR氯吡格雷OR伊洛前列素OR普拉格雷OR双嘧达莫OR抗凝血酶OR乙酰水杨酸OR阿司匹林OR替卡格雷OR氯吡达格雷OR普拉格雷OR双嘧达莫OR伊洛前列素OR抗血小板剂OR抗血小板药物OR精氨酸加压素AND去氨加压素OR奥曲肽ORAND文章OR新闻OR评论文章



研究选择

符合标准的原创论文包括:(1)年龄在18岁以上(人类)(2)使用从接受抗血小板治疗的人类或动物身上获得的血液进行的体外研究,其中使用DDAVP或在研究中使用DDAVP的患者或动物接受抗血小板治疗(3) 评价血小板功能和/或DDAVP的临床评估和(4)英文书写

排除标准是(1)综述(2)指南(3)没有原始数据的信件、评论和社论(4)会议摘要(5)病例报告或研究,患者或动物组少于5个样本,以及(6)接受心脏手术的患者



数据提取

数据提取由A进行,B和C验证。结果分为血肿扩大、输血需求、出血等临床结果和出血时间和/或血小板功能等生化指标。还提取了不良反应的数据,如低钠血症或血栓形成。研究质量的评估使用美国国立卫生研究院的控制干预研究质量评估工具和观察队列和横断面研究的质量评估工具。质量评估工具为系统评估研究中不同类型偏差的风险以及结果的内部有效性提供了指南。工具包括一个关于关键方法点的项目列表,以及每个项目需要满足的特定标准。不采用数字评分量表;相反,根据严重偏差的估计风险(低、中或高),每项研究被评为“良好”、“一般”或“差”,这是基于未满足标准的数量和类型。质量评估由B和C共同完成,双方达成一致意见。

血小板功能分析分为血小板聚集、血小板活化或血小板粘附。血小板聚集分析被定义为功能性分析,如光透射聚集计、光学聚集计或血小板功能测定-100/200(PFA-100/200)。血小板活化分析被定义为血小板活化的生物标志物,如血小板活化的糖蛋白特异性(例如,流式细胞术)。血小板粘附分析被定义为研究血小板粘附能力的分析(例如,玻璃珠滞留试验)。

研究结果





文献检索结果与质量评价


  • 图1总结了纳入过程。搜索策略识别了655条记录,并通过其他来源识别了10条附加记录。去除重复项后,共有546项研究被保留,22项研究被纳入本综述。纳入的研究被分为研究接受抗血小板治疗的非心脏手术患者(n=3),接受抗血小板治疗的非择期手术(如自发性出血或外伤)患者(n=6),接受抗血小板治疗的健康个体(n=9)和暴露于抗血小板治疗的动物(n=4)。

  • 总体研究质量较差。包括接受非心脏手术的患者在内的3项研究中,有1项评价较差,有2项评价一般。在包括非择期手术(如自发性出血或外伤)的患者在内的研究中,有2人被评为差,4人被评为一般。所有的“公平”研究提供了一个主要的风险混淆适应症和选择偏差,因为他们是对医疗记录的回顾性分析。此外,只有接受重复计算机断层扫描(CT)的患者被纳入分析。然而,评分是公平的,因为作者试图通过logistic多变量分析在统计学上弥补该方法的缺陷。


非心脏手术患者


  • 表1总结了对接受非心脏手术患者的三项研究。手术类型包括胆囊切除术、微创手术和蛛网膜下腔出血患者的血管造影和外科或血管内治疗。总共有1680名患者被纳入这3项研究。Flordal等人发现使用DDAVP与术后出血次数较少相关。研究包括18例患者,分为3组。在手术前的最后5天内,两组均接受ASA 500毫克,每天2次。其中1组接受了DDAVP治疗,因此出血次数少于第3个对照组,既不接受ASA,也不接受DDAVP。Kim等人的研究包括23例接受微创手术的尿毒症患者,出血事件被登记,但研究没有包括对照组进行比较。第3项研究是对1639例蛛网膜下腔出血患者的数据库进行调查。其中143名(9%)的患者在入院时接受了由主治医师根据个案提供的DDAVP。因此,DDAVP的治疗独立于抗血小板治疗。再出血的评估标准是临床状态恶化,同时进行CT扫描,或重复CT检查增加出血负担。未说明与入院、栓塞操作或手术相关的CT扫描时间。DDAVP治疗降低了再出血的几率,而且这种疗法与发作前的抗血小板治疗无关。

  • 关于生化测量,Kim等人对尿毒症患者在微创手术前后的血小板聚集情况进行了调查,发现与使用DDAVP前相比,服用DDAVP后1小时的血小板聚集时间明显缩短。Flordal等人在术前和术后都使用了DDAVP,证明随后出血时间明显缩短。

  • 所有三项研究均报告了不良事件。作为唯一的不良事件,Flordal等人注意到所有患者在服用DDAVP后出现面部潮红。Kim等人在使用DDAVP前后未发现钠浓度变化。Francoeur等人将低钠血症降至135mmol/L以下,并报告了DDAVP治疗患者的低钠血症发生率(14%对21%,p=0.03)高于未经DDAVP治疗的患者。该研究还报道了临床上有意义的血栓事件的发生率,DDAVP治疗组和未治疗组之间没有显著差异。然而,接受DDAVP治疗的患者的深静脉血栓形成率为9%,而未接受DDAVP的患者为5%,p=0.06。



自发性出血或外伤出血患者


  • 表2总结了在非择期手术(如自发性出血或外伤)接受抗血小板治疗的患者。5项观察性研究调查了经历过脑出血(ICH)、外伤性脑损伤或颅内出血、外伤或梗死的混合队列。在两项研究中,包括接受ASA、双重抗血小板治疗或ADP抑制剂的患者,DDAVP的使用与ICH或创伤性脑损伤后显著降低的血肿扩张相关。在Feldman等人的研究中,脑出血后血肿的扩大,被定义为大于或等于3ml的增加,在入院后24小时内进行了重复CT检查。然而,这项评估在大多数医疗记录中是不可用的,而且是回顾性的。未报告致盲。Barletta等人同时回顾性地回顾了CT扫描对血肿扩张的诊断。在这里,研究者对DDAVP治疗是盲目的。未报告每次扫描的时间,但医院惯例是在入院后6小时和24小时进行扫描。

  • 施密特等人纳入脑出血患者,在给予DDAVP后,未发现血肿大小改变或减少血小板输血的需要。作者报告了医院在6小时和24小时重复CT扫描的实践,但没有说明重复CT的实际时间,71次入院扫描中有26次是在入院后6小时内进行的。因此,在这些病人中,早期血肿扩张无法被识别。

  • Mengel等人对140例自发性脑出血患者进行了DDAVP联合血小板输注的研究。主治医师根据个案决定逆转治疗。DDAVP联合血小板输注不能减少血肿扩大。入院CT扫描的中位数为4小时,重复CT扫描的时间为19小时。接受DDAVP和血小板输注治疗的患者中,接受手术后送、脑室外引流或机械通气的患者比例较高。对照组的3个月预后优于接受DDAVP和血小板输注的患者。Kapapa等人是唯一一个有针对性地纳入特定患者,调查了一个只有10个经历过自发性脑出血、蛛网膜下腔出血、慢性硬膜下血肿、脑梗死或外伤性脑损伤的患者的混合队列。一项研究报告了与未接受DDAVP治疗的患者相比,DDAVP治疗患者的血小板功能得到改善。单剂量和多剂量的ASA都被计算在内。

  • Van Genderen等人对健康个体和原发性血小板增多症患者进行调查,发现与未接受DDAVP的组相比,服用DDAVP后60分钟的出血时间都显著缩短

  • 四项研究记录了不良事件。根据医疗记录和数据库的观察,DDAVP并没有改变临床上明显血栓形成的发生率。血清钠水平也没有显著改变。在Feldman等人的研究中,在治疗的前3天内,用DDAVP治疗的患者的血清钠的最大中位数下降是0 mEq/L(0-5 mEq/L),而未接受DDAVP治疗的患者的平均血钠下降幅度为0 mEq/L(0-2meq/L),p=0.09。Kapapa等人报告了DDAVP前后每位患者的血清钠,但没有报告样本的时间。


接受抗血小板治疗的健康人


  • 表3显示了9项研究的摘要,这些研究调查了健康个体接受抗血小板治疗,包括DDAVP或安慰剂。其中7项研究使用ASA作为抗血小板治疗,其中ASA与依替巴肽在2项研究中进行了联合试验。一项研究使用氯吡格雷,另一项研究使用替卡格雷。

  • 5项研究调查了出血时间。总的来说,与未接受DDAVP的ASA组相比,接受ASA和DDAVP的健康个体的出血时间明显缩短。在研究ASA和依替巴肽或替卡格雷洛的组合的研究中,DDAVP的使用不影响出血时间。

  • 在6项研究中对血小板聚集进行了研究。总的来说,当ASA被用作抗血小板治疗时,DDAVP治疗组的血小板聚集率较未接受DDAVP的组显著改善。Leithäuser等人使用氯吡格雷,发现使用ADP作为激动剂的血小板聚集无明显改善,而在使用瑞斯托西汀作为激动剂时,接受DDAVP的患者与未服用DDAVP的患者相比有显著改善。Teng等人给药替卡-格雷罗后,未发现DDAVP给药后血小板聚集性无改善,尽管DDAVP给药后2.5小时主要止血活性(测量为剪切诱导止血)显著增加。

  • 只有一项使用氯吡格雷的研究,使用细胞技术研究了血小板活化,并且证明给药DDAVP后活化的CD62阳性和CD63阳性血小板的百分比没有明显变化。在两项研究中,均采用阿德普拉S检验研究血小板粘附。Lethagen等人在ASA治疗的健康个体中,DDAVP给药后血小板粘附性显著增加。在后来的研究中,Lethagen等人证明在接受ASA或安慰剂的健康个体中,DDAVP同样增强血小板粘附性。


接受抗血小板治疗的动物


  • 表4显示了对接受抗血小板治疗的动物进行研究的总结。两项研究使用大鼠,一项研究使用狗,另一项研究使用兔子。两项研究评估了临床结果。使用显微镜和摄像机评估达到最大血栓大小的时间,与单独使用ASA和DDAVP的大鼠相比,达到最大血栓大小的时间要快得多。

  • Bonhomme等人对服用普拉格雷的狗的肝脾失血进行了调查,并报告了DDAVP的无明显影响。此外,Bonhomme等人使用循环流量减少法研究血栓事件;与未接受DDAVP的组相比,接受DDAVP的组的循环血流量减少没有明显增加。

  • 关于生化结果,出血时间在三个研究中进行了调查:颊粘膜、尾部和耳朵。两项使用ASA或氯吡达格雷作为抗血小板治疗的研究发现,用DDAVP治疗的动物组的出血时间明显短于未接受DDAVP的动物组。Bonhomme等人使用普拉格雷,并没有证明DDAVP治疗动物的出血时间明显短于未接受DDAVP的动物。

  • 所有四项动物研究均评估血小板聚集。Peter等人发现接受DDAVP组的大鼠血小板聚集率显著高于未接受DDAVP组。相比之下,其余三项研究表明,与未接受DDAVP的动物相比,服用DDAVP的动物的血小板聚集没有改善。



研究结论



 
目前的研究报告主要集中在生化方面,同时提供了有限的临床证据。目前的研究表明,DDAVP可能对接受抗血小板治疗的人和动物的血小板功能有好处,但主要是在ASA治疗的受试者中。所以进一步设计随机对照临床试验研究DDAVP在神经外科抗血小板治疗患者、脑出血患者或抗血小板治疗后创伤性脑损伤患者中的应用很有必要。

讨论和心得





01

本系统综述的主要结论是,在接受抗血小板治疗、接受非心脏手术、自发性出血或外伤的患者中,应用DDAVP可改善血小板功能,但临床数据不足以得出任何结论。


02

大多数研究集中在DDAVP给药的生化评估上,总体上报告了DDAVP改善血小板功能,主要是通过增加血小板聚集,在接受抗血小板治疗的患者和健康人中。


03

与DDAVP治疗相关的抗血小板治疗患者中最大的队列是支持创伤性脑损伤或自发性脑出血,几乎所有患者都接受了单血小板或双血小板治疗。


04

目前的证据表明,与ADP抑制剂治疗相比,DDAVP在ASA期间诱导的血小板聚集率更高。


05

由于在不同的手术程序、患者群体、抗血小板治疗、单抗血小板治疗或双抗血小板治疗、DDAVP剂量、DDAVP给药和采血时间等方面的研究存在很大的异质性,因此无法进行荟萃分析。


06

目前DDAVP在神经外科领域前瞻性数据非常缺乏,进一步随机对照临床试验很有必要



汪美华,毕业于上海交通大学,复旦大学附属华山医院神经重症医师,目前在胡锦教授团队里从事高血压脑出血、脑血管病及神经重症相关的临床和科研工作。