PMID：32778146

doi: 10.1186/s13054-020-03207-8.

脓毒症的炎症风暴严重影响患者预后，可导致多器官功能衰竭甚至死亡。白细胞分泌IL-6、TNF-𝛂等介质一起内皮细胞功能损伤，影响血管通透性和凝血酶激活，从而引起低血压、代谢性酸中毒、组织损伤及器官功能衰竭。IL-6、TNF-𝛂同时刺激产生临床上最常用的炎症标记物，即CRP（C反应蛋白）和PCT（降钙素原）。尽管CRP只是一个炎症标记物，对感染所致的脓毒症没有特异性，只用于评估脓毒症所致的炎症的严重程度。PCT在多种促炎因子的刺激下升高，尤其是细菌感染时。上述两种炎症标记物和全身炎症严重程度密切相关，可用于监测脓毒症的疾病进程。

    右美托咪定是一种高度选择性𝛂2肾上腺素激动剂，广泛应用于机械通气期间患者镇静。多项研究表明，右美托咪定可抑制炎症反应，动物实验中可降低IL-6和TNF-𝛂水平；手术患者中其可降低人体IL-6、TNF-𝛂和CRP水平。其在脓毒症患者中的抑制炎症作用尚不明确。

    本研究通过脓毒症患者应用右美托咪定治疗（DESIRE临床研究）评估其是否有抗炎作用。

    纳入患者均来自DESIRE临床研究，该研究为一项多中心开放标签随机临床试验，旨在对比右美托咪定镇静组（DEX组）和非右美托咪定治疗组（non-DEX组）28天病死率和脱机天数。2013.2-2016.1来自日本8个ICUs的201例患者纳入研究。脓毒症定义：感染所致的全身炎症反应综合征（SIRS）；入组患者同时复合脓毒症III标准、接受机械通气，SOFA评分≥2分。

    DEX组和non-DEX（应用其他镇静药）都需要镇静，必要时可应用镇痛药。两组患者的镇静深度目标：白天RASS评分0分（平静），夜间RASS评分-2分（轻度镇静）。脓毒症的治疗依据日本重症医学会脓毒症诊治指南。为评估炎症急性期，主要分析随机分组后14天内两组患者炎症状态。

预后指标

1）主要结果：CRP和PCT水平

2）次要结果：14天病死率、白蛋白水平（血管通透性指标）、脓毒症相关凝血病（据日本急诊协会的DIC评分）

3）除此之外，评估第1,2,4,6,8,10,12,14天评估SIRS特征的数量和/或DIC。

DIC评分

    201例患者中，男性127例（63%），平均年龄69±14岁（表1），中位APACHEII评分23分，中位SOFA评分9分。DEX组100例，non-DEX101例，两组的基线情况基本一致（图1.）。

图1. DEX组和non-DEX组患者基线基本一致

    CRP：随机入组后第1天，DEX组中位数13.8mg/dL，最高48.3mg/dL；non-DEX组CRP中位数为16.8mg/dL，最高44.0mg/dL。

    PCT：DEX组PCT>0.5ng/ml88例（89%），non-DEX组88例（90%）。

  白蛋白：DEX组2.6g/dL，non-DEX组2.7g/dL，其中DEX组低蛋白血症（白蛋白≤3.5mg/dL）40人（40%），non-DEX组42人（42%）。

    CRP和PCT在14天内情况见图1a和1b。DEX组CRP（5.6-20.3mg/dL，第2天最高）较non-DEX组（8.3-21.2ml/dl，第2天最高）低（p=0.03），同时DEX组PCT（1.2-37.4ng/mL，第1天最高）较non-DEX组（1.7-52.9ng/mL，第1天最高）低（p=0.04）。

    两组14天内白蛋白水平见图1c，DEX组在第4-12天内最低，non-DEX组4-14天内最低。DEX组白蛋白降低程度更小（DEX组差异-0.3g/dl，non-DEX组-0.6g/dl），DEX组白蛋白高于non-DEX组（分别为2.3-2.6g/dl和2.1-2.7g/dl）。

    血小板计数：两组均在第4天最低，组间没有差异（DEX组116-317×109/L，non-DEX组104-299×109/L，p=0.72）。

    FDP：两组类似（DEX组122.9-34.4mcg/ml，non-DEX组19.1-51.7mcg/ml，p=0.40）

    PT比值：均在第2天最高，DEX组比non-DEX低（分别是1.13-1.38 vs 1.21-1.48s，p=0.03）

    SIRS特征数量≥3项患者比例：两组没有差异（DEX组12-71% vs non-DEX组19-74%，p=0.15）。DIC相关其他变量两组没有差异，发生DIC比例类似（DEX组21-59%，non-DEX17-59%，p=0.49）

    201例患者中，34人（17%）在随机化后14天内死亡。DEX组病死率13%，non-DEX组病死率21%，病死率没有统计学差异（p=0.16），见图2.

    右美托咪定可显著改善脓毒症需要机械通气患者的CRP、PCT及白蛋白水平。右美托咪定具有抗炎作用，但和脓毒症14天内的病死率下降无关，因此未来可能需要更大样本量、更高使用剂量的研究来探讨。

    右美托咪定是一种独特的镇静剂，不同于氨基丁酸受体激动剂，其具有镇静和抗炎作用，后者反映在

1）其和巨噬细胞上的𝛂2-肾上腺素受体结合，抑制炎性分子的表达和/或与中枢神经系统突触上的𝛂2-肾上腺素受体结合增加去甲肾上腺素的浓度（去甲肾上腺素可抑制免疫反应）。

2）其他可能的机制包括影响巨噬细胞和单核细胞对细胞因子的调节，抑制细胞凋亡，抑制Toll样受体4和髓样分化因子88/丝裂原-蛋白激酶/核因子𝜅B信号通路，激活胆碱能抗炎途径。

    虽然右美托咪定抑制炎症的机制尚不充分明确，但已有研究表明右美托咪定可降低脓毒症患者IL-6、TNF𝛂细胞因子水平，同时降低手术麻醉状态下患者促炎因子和CRP的水平。本研究，使用右美托咪定可降低脓毒症患者的CRP和PCT水平，表明其可减轻感染引起的炎症。

    除此之外，该研究还探讨了右美托咪定对改善低蛋白血症、脓毒症相关凝血病的作用，因为两者均和严重的炎症相关。全身炎症可增加血管通透性，这主要和脓毒症低蛋白血症有关，本研究中的大部分患者均在随机化第一天合并低蛋白血症，右美托咪定组后白蛋白水平更高，这可能跟炎症减少而非因营养改善有关。在炎症急性期，半衰期为21天的白蛋白受炎症损伤内皮引起血管通透性改变的影响大于营养。脓毒症相关凝血病可导致DIC发生，被认为是炎症和凝血系统之间交互作用的结果，炎症触发凝血障碍，继而再促进炎症发展。本研究中，右美托咪定的应用未影响凝血障碍或DIC发生，因此右美托咪定抑制炎症可能不足以预防凝血病。

    右美托咪定在大鼠实验中，不仅可减少血浆炎症细胞因子的浓度、降低内毒素诱导的大叔病死率，而且这些影响都是剂量依赖的。近期有研究表明脓毒症诊断后的不同时期病死率有所不同，将其分为3阶段，第一阶段（第1-5天）、第二阶段（第6-15天）、第三阶段（第16-150天）。在脓毒症和脓毒症性休克患者中，病死人数的67.5%发生在第1阶段和第2阶段，而导致早期死亡的原因之一是严重的炎症。因此本研究主要研究14天内的炎症状态和病死率。CRP水平和脏器衰竭、病死率呈正相关，因此监测CRP可能有助于评估脓毒症患者对治疗的反应。PCT相比CRP具有更高的诊断准确性，因其可区分感染和非感染性炎症。当CRP升高而清除率下降是脓毒症死亡的危险因素。低蛋白血症可预测危重症患者的30天病死率。

    本研究中右美托咪定的剂量范围使用的是日本业内认可的0.1-0.7mcg/kg/h。尽管该剂量低于西方国家的使用剂量，但该剂量已明显降低脓毒症患者14天内的CRP和PCT水平、增高血白蛋白水平。这些变化均反应炎症的改善，因此可能和病死率下降有关，本研究观察到病死率降低了8%，但不具有统计学意义，可能的原因是样本量相对较小、右美托咪定的使用剂量相对较小，而右美托咪定的抗炎作用是呈剂量依赖的，病死率的进一步降低可能可通过增加剂量观察到。未来研究同时营养阐明右美托咪定在使用更大剂量时的脓毒症患者病死率和可能出现的不良反应。